[發明專利]一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210160959.2
• 申請日: 2012-05-23
• 公開（公告）號: CN102670630A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 梅勇;羅磊;何遠東;馬貴勇;姜艷紅;楊莉;陳麗;李小林
• 申請（專利權）人: 重慶康刻爾制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/685
• 分類號: A61K31/685;A61K31/549;A61K31/41;A61K9/48;A61K9/16;A61P9/12
• 代理公司: 重慶輝騰律師事務所 50215
• 代理人: 侯懋琪

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑，更具體的說涉及一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑及其制備方法。

技術背景

根據ESH/ESC關于高血壓病(Hypertension)防治指南，無并發癥的高血壓病患者目標血壓需控制于﹤140/90mmHg；合并糖尿病、腎病或者其他高危因素(如腦血管意外或心肌梗死)患者目標血壓需控制于﹤130/80mmHg。為達到上述治療目標值，目前大部分高血壓病指南均建議在初始治療中聯合使用兩種降壓藥。然而，許多研究顯示在兩聯降壓藥治療方案下，僅有約1/3高血壓病患者能夠達到目標。

中國專利申請公開號CN101780090A公開了一種纈吉坦和氫氯噻嗪的片劑，提供了一種具有協同降壓作用的含有纈沙坦和氫氯噻嗪80mg/12.5mg的雙層片劑，本發明提供的纈沙坦/氫氯噻嗪80mg/12.5mg與纈沙坦/氫氯噻嗪80mg/12.5mg的復方單層片劑和片相比療效有所提高。其特征在于它是雙層片結構，一層是纈沙坦層，由80mg纈沙坦、312mg微晶纖維素、60mg交聯聚維酮、6mg膠體二氧化硅和18mg硬脂酸鎂組成；另一層是氫氯噻嗪層，由12.5mg氫氯噻嗪、400.4mg微晶纖維素、28mg淀粉羥乙酸鈉、0.2mg氧化鐵紅和2.9mg硬脂酸鎂組成。中國專利公開號為CN101972263A的專利公開了纈沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑、其制法及其在制備治療單一藥物不能充分控制血壓的輕、中度原發性高血壓的藥物中的應用。所述纈沙坦氫氯噻嗪藥物組合物脂質體主要包括纈沙坦、氫氯噻嗪、大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸、牛膽酸鈉、吐溫-80。上述專利提供了纈吉坦和氫氯噻嗪的藥物組合，通過劑型的調整改善纈吉坦和氫氯噻嗪的藥物吸收，改善療效。公開號為CN101972263A的專利中雖然提到大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸和磷脂酰膽堿，但是申請文件中沒有公開大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸具有活性，大豆磷脂酰膽堿酰絲氨酸和磷脂酰膽堿在制劑中只是一種輔料。據報道，氫氯噻嗪在人體形成血藥濃度峰值的時間，明顯快于纈沙坦，影響了纈吉坦和氫氯噻嗪復方的配合使用。

發明內容

研究發現，纈沙坦為強效特異性AT1受體拮抗劑，能選擇性阻斷AT1受體，既能降低壓力負荷又可拮抗AngⅡ刺激生長的作用，噻嗪類利尿劑與纈沙坦有良好的協同作用，一方面利尿劑激活了RAS系統，而纈沙坦則抑制RAS系統；另一方面纈沙坦的輕度保鉀作用又減少了噻嗪類利尿劑可能的低鉀副作用，因此兩者合用既加強了降壓作用。磷脂酰膽堿具有乳化、分解油脂的作用，可增進血液循環，改善血清脂質，清除過氧化物，使血液中膽固醇及中性脂肪含量降低，減少脂肪在血管內壁的滯留時間，促進粥樣硬化斑的消散，防止由膽固醇引起的血管內膜損傷。服用磷脂酰膽堿對高血脂和高膽固醇具有顯著的功效，因而可預防和治療高血壓、心肌梗塞、腦溢血等動脈硬化癥。另外，磷脂酰膽堿不但可以預防脂肪肝，還能促進肝細胞再生，同時，磷脂酰膽堿可降低血清膽固醇含量，防止肝硬化并有助于肝和腎臟功能的恢復。本藥物組合在減低血壓，治療糖尿病高血壓、原發性高血壓等疾病的同時，還能修復因糖尿病高血壓以及原發性高血壓等疾病引起的肝臟損傷。本發明還通過將氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿作為一種組合制備為微丸，將纈沙坦制備成為速溶的顆粒，調節了兩種藥物在人體內血藥濃度峰值時間，提高了藥物組合的治療效果。為了解決上述問題，本發明提供了一種活性成分為纈沙坦、氫氯噻嗪和磷脂酰膽堿的膠囊劑；具體發明內容為：

一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑，所述膠囊由纈沙坦制成的速溶顆粒和氫氯噻嗪制成的緩溶微丸混合裝囊制成。

所述速溶顆粒的配方為纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂。

所述纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂的重量比為：5-15:3-16:10-30:1-2:1-4:1-2。

所述的緩溶微丸的配方為氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、微晶纖維、聚丙乙烯酸樹脂NE30D、硬脂酸鎂。

所述的氫氯噻嗪、磷脂酰膽堿、微晶纖維、聚丙乙烯酸樹脂NE30D和硬脂酸鎂的重量比為3-15:50-75:20-40:5-15:2-8。

所述速溶顆粒和緩溶微丸的比例為以速溶顆粒中纈沙坦與緩溶微丸中氫氯噻嗪的重量比為5:1。

按利要求3所述配方的藥物制備成為顆粒，按權利要求5所述的配方制備成為微丸，按權利要求6所述的配合比例混合后，裝膠囊得到纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑。

所述按權利要求5所述的配方制備成為微丸的制作步驟為：