[發(fā)明專利]一種含有奧美拉唑的顆粒及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210157610.3
• 申請(qǐng)日: 2012-05-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102688196A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龐丹梅;潘福生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州華東醫(yī)藥集團(tuán)生物工程研究所有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有奧美拉唑的顆粒及其制備方法。

背景技術(shù)

一般將胃潰瘍和十二指腸潰瘍總稱為消化性潰瘍，有時(shí)簡(jiǎn)稱為潰瘍。原本消化食物的胃酸（鹽酸）和胃蛋白酶（酶的一種）卻消化了自身的胃壁和十二指腸壁，從而損傷黏膜組織，這是引發(fā)消化性潰瘍的主要原因。近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)與臨床研究表明，胃酸分泌過(guò)多、幽門螺桿菌感染和胃粘膜保護(hù)作用減弱等因素是引起消化性潰瘍的主要環(huán)節(jié)。胃排空延緩和膽汁反流、胃腸肽的作用、遺傳因素、藥物因素、環(huán)境因素和精神因素等，都和消化性潰瘍的發(fā)生有關(guān)。

奧美拉唑?yàn)榈谝淮|(zhì)子泵抑制劑，由阿斯利康研發(fā)，最早于1987年在瑞典上市。由于該藥對(duì)酸不穩(wěn)定，可被胃酸迅速降解，所以最初被開(kāi)發(fā)為腸溶制劑，直到2004年6月，美國(guó)率先批準(zhǔn)了奧美拉唑碳酸氫鈉的常釋制劑，即Santarus公司開(kāi)發(fā)的復(fù)方奧美拉唑口服干混懸劑（奧美拉唑/碳酸氫鈉），商品名：Zegerid^?，規(guī)格為20mg/1.68g（奧美拉唑/碳酸氫鈉），在該制劑中碳酸氫鈉取代腸溶包衣發(fā)揮防止奧美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，適用于活動(dòng)性十二指腸潰瘍、胃食管反流病的短期治療以及已愈合糜爛性食管炎的維持治療。2004年12月，美國(guó)又批準(zhǔn)了規(guī)格為40mg/1.68g的復(fù)方奧美拉唑口服干混懸劑，并增加適應(yīng)癥用于良性胃潰瘍的短期治療和降低危重患者上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在復(fù)方奧美拉唑口服干混懸劑成功用于臨床的基礎(chǔ)上，2006年2月和3月，美國(guó)FDA又分別批準(zhǔn)了奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊（奧美拉唑/?碳酸氫鈉）和復(fù)方奧美拉唑咀嚼片（奧美拉唑/碳酸氫鈉/氫氧化鎂），膠囊的規(guī)格為20mg/1.1g和?40mg/1.1g，咀嚼片的規(guī)格為20mg/0.6g/0.7g和?40mg/0.6g/0.7g，均適用于活動(dòng)性十二指腸潰瘍、胃食管反流病、良性胃潰瘍的短期治療以及已愈合糜爛性食管炎的維持治療。

美國(guó)Santarus公司開(kāi)發(fā)的奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊是常釋制劑，其奧美拉唑采用的是穩(wěn)定的A晶型。抗酸劑碳酸氫鈉可迅速中和胃酸，升高胃內(nèi)pH值，從而取代腸溶包衣的保護(hù)作用，防止奧美拉唑在被吸收前遇酸降解。由于奧美拉唑在酸性環(huán)境下易降解，所以為了保持其服用后的藥理活性，通過(guò)在制劑中加入微粉化的抗酸劑，從而迅速提高胃液pH值以減少胃酸對(duì)奧美拉唑的破壞，見(jiàn)專利申請(qǐng)新型取代的苯并咪唑劑型及其應(yīng)用方法（CN?1551768）。Santarus公司另一個(gè)相關(guān)專利NOVEL?SOLID?DOSAGE?FORMULATIONS?FOR?THE?IMMEDIATE?RELEASE?OF?OMEPRAZOLE?（GB2459393），先將處方量的微粉化奧美拉唑與處方量約一半的碳酸氫鈉混合，然后再加入剩余量的碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂；混勻，用自動(dòng)膠囊充填機(jī)充填適量劑量。即采用直接混合法制備復(fù)方奧美拉唑/碳酸氫鈉膠囊。經(jīng)試驗(yàn)證明，上述直接混合制備方法均不適用于奧美拉唑不穩(wěn)定晶型B型、AB混晶、C晶，采用上述方法所得產(chǎn)品經(jīng)影響因素高溫60℃試驗(yàn)及加速試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)生了主藥降解變色。

目前國(guó)內(nèi)上市的奧美拉唑大多是腸溶制劑，采用腸溶包衣保護(hù)藥物免遭胃酸破壞，但其腸溶衣延緩了藥物對(duì)胃酸的初始抑制作用、起效慢、工藝復(fù)雜、成本較大。

文獻(xiàn)奧美拉唑胃溶速釋片的制備及處方研究（藥學(xué)進(jìn)展，2007，（12））及專利WO/2005/115474采用奧美拉唑微囊化制備工藝制備速釋奧美拉唑制劑。整個(gè)制備過(guò)程復(fù)雜，不易控制。

專利WO2008067037要求保護(hù)一種包含質(zhì)子泵抑制劑（其中包括奧美拉唑）、抗酸劑（其中包括碳酸氫鈉）、親水性潤(rùn)滑劑及其他成分的固體藥物組合物。在權(quán)利要求書中說(shuō)明該組合物的制備方法，采用濕法制粒或直接混合填充膠囊。濕法制粒會(huì)導(dǎo)致主藥奧美拉唑在工藝過(guò)程中即發(fā)生降解變色，直接混合填充膠囊會(huì)使奧美拉唑不穩(wěn)定晶型在高溫60℃試驗(yàn)及加速試驗(yàn)條件下發(fā)生降解變色，在貯存期間發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物明顯增多，不能滿足本品的質(zhì)量要求。

據(jù)報(bào)道，奧美拉唑有A、B、C、?D、E五種晶型，A晶型及B晶型臨床已廣泛使用。據(jù)專利文獻(xiàn)報(bào)道，雖然A型穩(wěn)定性大于B型，但目前市場(chǎng)上能夠購(gòu)得的奧美拉唑原料基本上是AB混晶或?B晶為主，少量C晶。因此，我們針對(duì)AB混晶型、B晶、C晶進(jìn)行復(fù)方制劑的研發(fā)。我們?cè)谘芯窟^(guò)程中發(fā)現(xiàn)：?奧美拉唑AB混晶型、B晶型、C晶型以現(xiàn)有技術(shù)所制制劑高溫穩(wěn)定性不佳、易降解變色、貯存期間降解產(chǎn)物明顯增多。

發(fā)明內(nèi)容