[發(fā)明專利]一種阿齊他賽的制備工藝及與其相關(guān)中間體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210156932.6
• 申請(qǐng)日: 2012-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN103420954A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方唯碩;張書恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及紫杉烷類化合物阿齊他賽的一種新的制備方法；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

阿齊他賽是以天然的紫杉烷類化合物三尖杉寧堿(cephalomannine)為原料，用半合成的方法得到的一個(gè)紫杉烷類衍生物。前期的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(Cancer?Letters，2008，268，89-97)表明，它是一個(gè)具有良好的抗耐藥腫瘤活性的化合物，具有值得期待的開發(fā)前景。?

現(xiàn)有技術(shù)中阿齊他賽的初次合成在2007年公開，見中國(guó)專利申請(qǐng)CN101074218A和ChemMedChem?2007，2，691-701，具體制備方法如化學(xué)反應(yīng)路線1所示。?

化學(xué)反應(yīng)路線1.a’)TBSCl，咪?

唑，DMF；b’)N₂H₄·H₂O，C₂H₅OH；c’)BSTFA，LHMDS，THF；d’)丙酸酐，吡啶，DMAP；e’)HF，吡啶，CH₃CN；f’)TESCl，咪唑，DMF；g’)TritonB，CH₂Cl₂；h’)RCOOH，DCC，PP；i’)HF，吡啶，CH₃CN?

現(xiàn)有技術(shù)中公開的制備方法包括如下步驟：中間體3’與商品化的試劑N，O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)反應(yīng)，得到10位羥基用?TMS保護(hù)(步驟c’)中間體5’，然后把7位的羥基丙酰化得到中間體6’。由于10位TMSO基團(tuán)不是很穩(wěn)定，難以耐受后續(xù)的反應(yīng)，所以作者把10位的TMS基團(tuán)通過兩步操作轉(zhuǎn)換為TES基團(tuán)，得到中間體9’。用Triton?B脫除2位的苯甲?；詈蟀岩幌盗械聂人嵊肈CC/DMAP縮合的方法使2位的羥基酰化，最后脫除2’位和10位的保護(hù)基，得到一系列的2位修飾，7位丙?；?，10位去乙酰的三尖杉寧堿衍生物，其中就包括活性最好的化合物阿齊他賽。?

上述合成方法最大的優(yōu)點(diǎn)是具有很高的合成效率，可以以很快的速度得到一系列的目標(biāo)化合物，并從中發(fā)現(xiàn)了阿齊他賽。但是從新藥開發(fā)的角度，它也有諸多亟待改進(jìn)的地方：?

步驟c’由于反應(yīng)速度很快，為了減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，采用了降低底物濃度(10mg/ml)和降低反應(yīng)溫度(-20℃)的策略，由于反應(yīng)體積過大，后續(xù)的萃取蒸餾等操作費(fèi)時(shí)費(fèi)力；如果把此步保護(hù)10位羥基的反應(yīng)靠后，則由于底物量的相應(yīng)減少，反應(yīng)試劑和溶劑相應(yīng)減少，使得反應(yīng)成本降低，操作簡(jiǎn)單。?

步驟e’需要把10-位的TMS基團(tuán)選擇性的脫除掉，為了減少反應(yīng)對(duì)2’位TBSO基團(tuán)的影響，作者采取了降低底物濃度(10mg/ml)和減少反應(yīng)時(shí)間的方法，即便如此，反應(yīng)的總體收率(89.1％)也比一般脫除硅醚的反應(yīng)收率低。為了盡量避免對(duì)2’TBSO基團(tuán)的影響，反應(yīng)過程需要嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)，這對(duì)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的操作而言，帶來了很多不確定性因素。另外由于底物濃度過小，在放大反應(yīng)規(guī)模的時(shí)候所用的溶劑量會(huì)大大增加，這對(duì)于后處理的操作的方便性和控制成本等方面也是不利的。?

步驟h’中2位羥基的?；捎昧讼鄳?yīng)的羧酸/DCC/DMAP縮合的方法，此方法雖然條件比較溫和，但是反應(yīng)速度很慢，為了使底物反應(yīng)徹底和加快反應(yīng)速度，需要加入過量的反應(yīng)試劑，這樣就產(chǎn)生大量的?副產(chǎn)物和DCU。副產(chǎn)物和DCU的在一般有機(jī)溶劑中的溶解性比較差，比較難于除盡，更不容易用重結(jié)晶的方法進(jìn)行純化，對(duì)終產(chǎn)物的純度會(huì)有較大的影響。另外，本步所用的間疊氮基苯甲酸的合成需要用到的疊氮化鈉是一個(gè)毒性比較大的化合物，此步反應(yīng)靠后，也可能會(huì)使疊氮化鈉在終產(chǎn)物的殘留增加。最后，本步所用的催化劑4-吡咯烷基吡啶國(guó)內(nèi)沒有大規(guī)模的試劑供應(yīng)，價(jià)格較高，也是影響其工業(yè)化生產(chǎn)的一個(gè)因素。?

發(fā)明內(nèi)容

綜合上述考慮，為了能夠提供合格的原料藥，避免上述不利因素并探究適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下所示的合成工藝(Scheme?2)。此發(fā)明技術(shù)路線新穎，各步采用萃取，重結(jié)晶，閃柱快速柱層析等技術(shù)純化相關(guān)的中間體，反應(yīng)總體收率較原合成路線高，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定可靠的阿齊他賽原料藥。?

步驟a：2’-O-TBS-7-O-TES-三尖杉寧堿(化合物2)的制備：?

步驟a：?

A1：2-位羥基的保護(hù)采用如下的技術(shù)方案：?

三尖杉寧堿和咪唑的摩爾比例是1∶3-9；優(yōu)選是1∶5-7；最優(yōu)選是1∶6。?