[發(fā)明專利]一種阿齊他賽的制備工藝及與其相關(guān)中間體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210156932.6
• 申請日: 2012-05-18
• 公開（公告）號(hào): CN103420954A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 方唯碩;張書恩
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 何文彬

1.一種如式10所示的阿齊他賽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

步驟a：以如式1所示的三尖杉寧堿為原料，制備對2’位和7位羥基進(jìn)行保護(hù)的三尖杉寧堿衍生物；

步驟b：2’位和7位保護(hù)的三尖杉寧堿脫去2位的苯甲酰得到2’位和7位保護(hù)2位-去苯甲酰的三尖杉寧堿；

步驟c：將2’位和7位保護(hù)2位去苯甲酰的-2-間疊氮基苯甲酰三尖杉寧堿在2位連接上間疊氮基苯甲酰：

步驟d：將步驟c獲得的三尖杉寧堿衍生物脫去2’位和7位的保護(hù)基；

步驟e：將步驟d的獲得的三尖杉寧堿衍生物在2’位進(jìn)行選擇性的保護(hù)；

步驟f：將步驟e的獲得的三尖杉寧堿衍生物在10位脫去乙酰基；

步驟g：將步驟f的獲得的三尖杉寧堿衍生物在10位進(jìn)行保護(hù)；

步驟h：將步驟g的獲得的三尖杉寧堿衍生物7位的羥基連接上丙酰基；

步驟i：將步驟h的獲得的三尖杉寧堿衍生物脫去2’和10位的保護(hù)基制備式10所示的阿齊他賽；

2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟a中所述的對2’位羥基進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基選自叔丁基二甲基硅烷(TBS)，對7位羥基進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基選自三乙基硅烷(TES)；步驟g中對10位羥基進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基為三甲基硅烷（TMS）。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所述的步驟如下所述

4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，

Ⅰ.步驟c的反應(yīng)溶劑為苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，四氫呋喃(THF)等非質(zhì)子溶劑；反應(yīng)試劑為間疊氮基苯甲酸,二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等縮合試劑，或

Ⅱ.步驟c的反應(yīng)試劑為間疊氮基苯甲酰氯、4-二甲氨基吡啶（DMAP）；反應(yīng)溫度為室溫至120°C。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，

步驟d的反應(yīng)溶劑為乙腈,四氫呋喃（THF）等；反應(yīng)試劑為吡啶和HF，或者為HCl,H₂SO₄,三氟醋酸等酸性試劑的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇溶液，或者為四丁基氟化銨。

6.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，

步驟e的反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，丙酮，吡啶，二甲基亞砜(DMSO)等非質(zhì)子溶劑；反應(yīng)試劑為底物叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl），三甲基氯硅烷(TMSCl)，三乙基氯硅烷(TESCl)等羥基保護(hù)基。

7.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，

步驟f的反應(yīng)溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等小于8個(gè)碳的伯醇，異丙醇，2-丁醇等小于8個(gè)碳的仲醇；反應(yīng)試劑為水合肼。

8.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，

步驟g的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃（THF）等非質(zhì)子溶劑，反應(yīng)試劑為5個(gè)當(dāng)量的N,O-雙（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺（BSTFA），催化劑為0.1-0.2個(gè)當(dāng)量的雙-（三甲基硅基）胺鋰(LHMDS)、雙-（三甲基硅基）胺鈉(NaHMDS)等強(qiáng)堿。

9.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，

步驟h的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，二氯甲烷、氯仿等非質(zhì)子溶劑；反應(yīng)試劑為丙酸酐或丙酰氯或丙酰溴；催化劑為三乙胺，三丙胺，三異丁基胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟i的反應(yīng)溶劑為乙腈，四氫呋喃（THF）等；反應(yīng)試劑為吡啶和HF，或者為HCl,H₂SO₄,三氟醋酸等酸性試劑的甲醇、乙醇、丙醇、丁醇溶液，或者為四丁基氟化銨。