[發明專利]3-芳基戊二酸單酯類化合物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210156293.3
• 申請日: 2012-05-21
• 公開（公告）號: CN103420962A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 鄧勇;宋窈瑤;強曉明;何洪光;李巖
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D307/79
• 分類號: C07D307/79;C07D307/93
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬藥物化學領域，涉及3-芳基戊二酸單酯類化合物（I）消旋體和光學活性體，其制備方法和在制備藥物中間體2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋體或光學活性體中的應用，

式中：R₁，R₂，R₃各自獨立地表示H、Cl、Br或I；R₁，R₂，R₃可以相同，也可以不同；R₄表示C_1-8烷基、芐基、(E)-肉桂基、氫化肉桂基或炔丙基；X₁-X₂表示CH₂CH₂或HC=CH；化合物為消旋體、(S)-或(R)-光學異構體。

背景技術

2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋體或光學異構體是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中間體，雷美替胺是由日本武田制藥公司研制的選擇性褪黑激素受體激動劑，2005年首次在美國上市，用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效；由于雷美替胺與MT₁和MT₂受體有較高的親和力和選擇性，不影響MT₃受體和其它受體信號通路，因而其毒副作用較少，不會產生治療行為損傷，長期用藥不產生傳統鎮靜催眠藥物所存在的成癮性和依賴性。文獻：1.?Yong?D.,?Mei?L.?et?al.?CN200810045870.5；2.?Kansal?V.K.,?Mistry?D.N.,?Vasoya?S.L.?et?al.?WO2008151170描述了2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋體和光學異構體的制備方法，這兩種方法均以1,2,6,7-四氫-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮為起始原料或中間體，利用Wittig-Horner縮合反應將其轉化為(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙酸酯，經催化氫化將8位雙鍵還原后在進一步水解，得到2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋體，所得消旋體與手性a-苯乙胺成鹽，生成非對映異構體銨鹽混合物，利用常規重結晶分離純化，得相應的非對映異構體銨鹽，經酸中和得相應的(S)-或(R)-構型2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸。

上述方法存在諸多不足之處：原料1,2,6,7-四氫-8H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-酮需多步反應制得，不易得，成本較高；利用Wittig-Horner縮合反應在8位引入兩碳側鏈，反應條件苛刻，原子經濟性較差，導致“三廢”排放嚴重；利用拆分法制備光學活性2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸過程中，其理論收率不超過50%，在實驗過程中，為得到高光學純度，需多次重結晶，導致該步拆分收率更低。因此，利用現有技術來制備2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋體或光學異構體存在收率低、生產成本高、“三廢”排放嚴重等問題，使其大量制備受到限制。尋找“高效”、“綠色”、低成本的制備2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋體或光學異構體方法仍是本領域需解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于公開3-芳基戊二酸單酯類化合物（I）消旋體和光學活性體。

本發明的另一目的在于公開3-芳基戊二酸單酯類化合物（I）消旋體和光學活性體的制備方法。

本發明的第三個目的在于公開3-芳基戊二酸單酯類化合物（I）消旋體和光學活性體在制備藥物中間體2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（II）消旋體或光學活性體中的應用。

本發明所公開的3-芳基戊二酸單酯類化合物（I）的化學結構通式為：