[發明專利]一種工業化生產鹽酸厄洛替尼B型晶的方法

有效

• 申請號: 201210156191.1
• 申請日: 2012-05-18
• 公開（公告）號: CN103420922A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 李偉;高太平
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術領域

本發明涉及一種適合工業化大規模生產鹽酸厄洛替尼B型晶的方法。

背景技術

鹽酸厄洛替尼是OSI公司研發的一種抗腫瘤藥物。

鹽酸厄洛替尼具有多種晶型，已知的有A型、B型、E型、M型、N型、P型、L型等，其中B型晶較為穩定，CN100351241C記載了鹽酸厄洛替尼B型晶的X-粉末衍射2θ值為：6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14、26.91。

關于B型晶的制備方法，現有技術中記載有以下方法：

CN100351241C公開了一種制備鹽酸厄洛替尼B型晶的方法：將4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與3-乙炔苯胺在乙腈中反應生成鹽酸厄洛替尼結晶，再將該結晶在氮氣氛下、無水乙醇中進行晶型轉化8小時（回流、冷卻、?；恋恚?，得到鹽酸厄洛替尼B型晶。

該方法中4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與3-乙炔苯胺反應過程中實際上發生了取代和成鹽兩步反應，即先生成厄洛替尼，然后再生成鹽酸厄洛替尼，兩步反應在同一反應體系中進行。然而問題在于，厄洛替尼也具有多種晶型，如有I型、II型、III型、G1型、G2型、G3型等，這種“一鍋煮”的方法，導致產物鹽酸鹽晶型的不確定性，為了能得到純凈的B型晶，需要專門的晶型轉化步驟，花費時間較長、步驟繁瑣，而且收率不高，不適合工業化生產。

CN1066142C公開了一種制備鹽酸厄洛替尼的方法：將厄洛替尼溶于三氯甲烷中，加乙醚稀釋，再用1M的鹽酸乙醚溶液研制，沉淀出鹽酸厄洛替尼。

該方法只能得到A型晶和B型晶的混合物，如果要得到純凈的B型晶，也需要進行專門的晶型轉化；另外，使用了有毒溶劑三氯甲烷和乙醚，會造成環境污染，也不適合工業化生產。

現有技術中還有人先制備鹽酸厄洛替尼粗品，然后再用丙酮或丙酮和水中重結晶，鹽酸厄洛替尼B型晶，這需要進行兩個步驟，而不是用厄洛替尼成鹽方法一步得到鹽酸厄洛替尼B型晶，而且會影響總收率。

還有人將厄洛替尼在乙腈中與HCl氣體生成鹽酸厄洛替尼B型晶，對于工業化大規模生產而言，乙腈較為昂貴，而且不夠環保。

因此，需要開發出一種更好的制備鹽酸厄洛替尼B型晶的工業化方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡便易行的方法，以厄洛替尼為原料，不需要晶型轉化直接制備出鹽酸厄洛替尼B型晶，并且不使用有毒溶劑，環保，以適應工業化生產的要求。

發明人通過實驗發現，在以厄洛替尼為原料制備鹽酸厄洛替尼的過程中，反應溶劑的選擇非常關鍵，原因是：

首先，反應溶劑要適合產物的特定晶型，不同溶劑就可能產生不同的晶型；

其次，反應溶劑需要適合反應本身，需要對原料具有良好的溶解性能以保持反應體系為均相，保持反應物之間充分接觸，不產生其他副反應等；

再次，為了適應工業化生產的需要，需要考慮環保問題，選擇對環境友好的溶劑；

此外，發明人發現反應溶劑用量的選擇也很重要，會影響產物的結晶形態和產物的收率。

發明人通過反復試驗，找到了合適的反應溶劑，并選擇了反應溶劑合適的用量，能夠使用不同晶型的厄洛替尼為原料直接得到純凈的鹽酸厄洛替尼B型晶，而不需要再進行晶型轉化步驟。技術方案是：

一種制備鹽酸厄洛替尼B型晶的方法，將厄洛替尼在丙酮中與氯化氫反應，得到鹽酸厄洛替尼B型晶；

所用厄洛替尼可以是無定形固體，也可以是結晶，結晶的晶型不限，可以是單一晶型，也可以是混合晶型，如具體可以是厄洛替尼I型晶、厄洛替尼II型晶、厄洛替尼III型晶、厄洛替尼G1型晶、厄洛替尼G2型晶、厄洛替尼G3型晶、無定型的厄洛替尼或者厄洛替尼混和晶。

所述厄洛替尼混和晶是指不進行晶型區分的厄洛替尼，或者是，兩種以上厄洛替尼不同晶型或無定型的混合物。如CN1066142C實施例20中得到的未區分其晶型的厄洛替尼，厄洛替尼I型晶+II型晶，厄洛替尼III型晶+G2型晶，厄洛替尼G1型晶+G2型晶+I型晶+無定型，CN1066142C實施例20中得到的未區分其晶型的厄洛替尼+G1型晶+G3型晶+II型晶+III型晶+無定型，等等。

所用的原料氯化氫可以是鹽酸或氯化氫氣體，鹽酸可以是各種濃度的，如質量濃度為36%~38%的濃鹽酸、5%的稀鹽酸、21%的鹽酸等。

反應溶劑為丙酮或者丙酮和水的混合物。當原料為氯化氫氣體時，反應溶劑為丙酮和水的混合物；當原料為鹽酸時，反應溶劑可以是丙酮或者丙酮和水的混合物。