[發明專利]一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝

無效

• 申請號: 201210152186.3
• 申請日: 2012-05-17
• 公開（公告）號: CN102657622A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 陳敏;張靜;賀蓮;吳健民;吳鋒;朱敏;劉娟
• 申請（專利權）人: 康普藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/4439;A61P1/04
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技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝，本發明同時提供了一種質量安全、穩定性好的注射用埃索美拉唑鈉。

背景技術

埃索美拉唑（Esomeprazole）是奧美拉唑的S-旋光異構體,?是全球首個異構體質子泵抑制劑(PPI),?通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。?經大量臨床實驗和藥物研究證實:?其維持胃內pH>4的時間更長,?抑酸效率更高,?療效優于前兩代PPI，個體差異小。?由于具有代謝優勢，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動力學，使到達質子泵的藥物增加，抑酸效果優于其他PPI,?現已廣泛應用于臨床治療胃食管反流病、上消化道出血、應激性潰瘍、十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌(HP)、卓-艾氏綜合征等相關疾病。

CN102319223A公開了一種埃索美拉唑凍干制劑及其制備方法，其處方為C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·0.5?H₂O40g（以埃索美拉唑計），海藻糖或山梨醇12g，依地酸二鈉1.2g，0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至5000nl，共制成1000瓶。該處方中配液的含固量偏低，冷凍干燥過程中易出現預凍不實、噴瓶、萎縮、析晶等現象，且該工藝中灌裝裝量為5ml/瓶，造成冷凍干燥周期偏長，生產成本偏高，不利于規模化生產。

CN102357082A公布了一種埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法，其處方為埃索美拉唑鈉1份，甘露醇1~3份，依地酸鈣鈉0.025~0.075份，氫氧化鈉或碳酸鈉適量，pH值調節至11~12。該專利樣品在制備過程中采取氮氣保護，生產成本高，安全風險大，制劑樣品復溶后2~4小時有變色現象，復溶后溶液的澄清度較差，pH值變化大，且該專利中缺乏制劑樣品的穩定性試驗的長期試驗數據。

埃索美拉唑鈉穩定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件下，其化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象。本發明研究人員為了克服埃索美拉唑鈉的上述缺陷，通過長期試驗研究，發現通過改變配方和制備方法，能得到澄清度好、穩定性強、主藥含量高、有關物質含量低的凍干粉針劑。

發明內容

本發明旨在提供一種澄清度好、穩定性強、主藥含量高、有關物質含量低的含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝，該工藝適合規模化生產，可以滿足醫藥領域的要求。

1、??????????本發明的制作工藝包括以下步驟：

（1）????稱取處方量的賦形劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑溶入總體積80%的注射用水中，攪拌全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；

（2）????加入處方量藥用炭，攪拌吸附，脫炭過濾；

（3）????加入pH值調節劑調節藥液pH，補加注射用水至全量，除菌過濾；

（4）????將無菌藥液灌裝于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞；

（5）????將樣品放入凍干機，冷凍干燥；

（6）????凍干結束后，真空壓塞，軋蓋，燈檢；

（7）????全檢合格后，包裝即得。

以上所述賦形劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麥芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的一種或多種混合物，優選甘露醇，賦形劑用量占總固量的50%~90%。

以上所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸中的一種或多種混合物，優選無水亞硫酸鈉，抗氧劑用量占總固量的0.5%~5.0%。

以上所述金屬離子螯合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或多種混合物，優選乙二胺四乙酸鈣鈉，金屬離子螯合劑用量占總固量的0.1~5.0%。

以上所述pH值調節劑為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種混合物。

以上所述藥用炭的用量為0.05~0.5%（m/v），攪拌吸附溫度為18℃~85℃，吸附時間為10min~40min。

以上所述藥液pH值調節至10.0~10.9。

以上所述冷凍干燥工藝為將樣品放入凍干箱中先在-40℃以下快速預凍3~4小時，然后開啟真空泵，然后經過10~12小時升溫至-10℃~0℃條件下減壓真空干燥6~10小時，最后升溫至25℃~30℃干燥4小時以上。