[發(fā)明專利]一種制備和純化4?(4?氨基苯氧基)?N?甲基吡啶?2?甲酰胺的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210152043.2
• 申請(qǐng)日: 2012-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN102675198B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳宇;梁俊;竺偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/81
• 分類號(hào): C07D213/81
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備和純化索拉非尼關(guān)鍵中間體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。

背景技術(shù)

索拉非尼(II)是一種多激酶抑制劑，由德國拜耳制藥公司研制成功。索拉非尼是一種新型多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

目前有不少文獻(xiàn)與專利介紹了索拉非尼的合成，在這些合成路線中，大都將4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)作為合成索拉非尼的一個(gè)重要中間體。

比如CN 1721397A、US 2002165394、US 2003105091、US 2003144278、US 2009068146、OPRD 2002 777等描述了化合物(II)的制備方法，該方法可用下面的方案表示：

但是在研究中我們發(fā)現(xiàn)，按照現(xiàn)有技術(shù)得到的索拉非尼(II)不僅收率不高，而且純度不佳，需要精細(xì)的提純才能達(dá)到要求。分析其原因，問題主要出現(xiàn)在中間體(I)的制備。按照現(xiàn)有技術(shù)，在叔丁醇鉀/碳酸鉀存在下，化合物(III)制備化合物(I)的轉(zhuǎn)化率不高，導(dǎo)致大量原料剩余，極大的影響了制備中間體(I)的收率。為了提高轉(zhuǎn)化，必須延長反應(yīng)時(shí)間，導(dǎo)致工業(yè)放大生產(chǎn)耗時(shí)。

其次按照現(xiàn)有技術(shù)，得到的中間體(I)純度都不理想，而且直接對(duì)化合物(I)進(jìn)行提純有較高的難度，這些在很大程度上影響了索拉非尼(II)的收率和純度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一方面提供了一種高收率制備索拉非尼關(guān)鍵中間體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包括如下步驟：

(a)4-氨基苯酚(IV)和叔丁醇鉀在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到混合物，有機(jī)溶劑選自DMA、DMF、THF；

(b)在上述混合物加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)和強(qiáng)堿，反應(yīng)得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)，其中強(qiáng)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉，

反應(yīng)式如下所示：

本發(fā)明所述從N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)與4-氨基苯酚(IV)制備相應(yīng)的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反應(yīng)需要使用叔丁醇鉀和強(qiáng)堿，并且需要分兩個(gè)階段加入。第一階段加入的叔丁醇鉀和化合物(IV)的摩爾比在3∶1～1∶2之間；第二階段加入的強(qiáng)堿和化合物(IV)的摩爾比在1∶1～3∶1之間。堿分兩次加入，且用強(qiáng)堿替換現(xiàn)有技術(shù)中使用的碳酸鉀，大大提高了反應(yīng)速度。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，從N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)與4-氨基苯酚(IV)制備相應(yīng)的4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的反應(yīng)的操作過程大致如下：

在反應(yīng)瓶中加入4-氨基苯酚(IV)，叔丁醇鉀以及溶劑，室溫下，攪拌2小時(shí)；隨后依次加入N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺(III)、第二份強(qiáng)堿，升溫反應(yīng)1-24小時(shí)；加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分液得到有機(jī)相；減壓除去溶劑后得到棕色粘稠物4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。

本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了一種純化4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法，包含以下步驟：

(a)將4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)在有機(jī)溶劑中與草酸反應(yīng)得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺草酸鹽(V)，

(b)選擇性的，用合適的有機(jī)溶劑進(jìn)一步純化草酸鹽(V)，

(c)所得草酸鹽(V)在溶劑中用堿中和，分離得到4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。

上述純化過程中，優(yōu)選的方案：

步驟(a)中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、乙醚、異丙醚、甲叔醚、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇，優(yōu)選乙酸乙酯。

步驟(b)中，純化所用溶劑選自甲醇，乙醇，異丙醇。

步驟(c)中，中和是水和合適的有機(jī)溶劑所組成的混合溶劑中進(jìn)行的，所選用的有機(jī)溶劑為：乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚。中和反應(yīng)使用的堿，選自：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀。