[發明專利]一種釓塞酸二鈉中間體化合物的金屬鹽、其晶型及制備方法

有效

• 申請號: 201210151885.6
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN103420862A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 冷傳新;王玉兵;張明會;范傳文;林棟;劉培元;張永暉
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07F5/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種制備釓塞酸二鈉的中間體化合物(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸金屬鹽，其晶型及制備方法。?

背景技術

磁共振成像(MRI)技術在生物及醫學領域有著廣泛的應用,已經成為一種常用的醫療診斷手段。為了增強圖像的對比度和清晰度,臨床MRI中需要選擇使用合適的造影劑,30%左右的MRI需要使用造影劑。當前國際上磁共振造影劑的重要研究方向是發展具有器官、組織靶向性的造影劑,使造影劑富集于特定的器官或組織,從而提高造影效果,降低用藥量,降低毒性。釓塞酸二鈉(Gadoxetic?acid?disodium,Gd-EOB-DTPA)是德國先靈公司開發的具有肝臟特異性的磁共振造影劑,用于肝臟病變的早期診斷,2008年7月美國FDA批準用于臨床。它是由順磁性釓離子與親脂性的對乙氧基芐基二乙三胺五乙酸配體螯合而成,正常肝細胞選擇性地吸收Gd-EOB-DTPA分子,明顯提高組織的T1弛豫效率,有助于肝臟病灶的檢出,特別能提高小的肝臟腫瘤的檢出率,從而有助于肝臟病變的早期診斷和治療。?

專利US5695739A采用S-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(叔丁氧羰基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-二叔丁酯（化合物II）經制備液相分離后直接合成釓塞酸二鈉的制備方法。?

該制備方法存在的問題是對中間體S-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(叔丁氧羰基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-二叔丁酯（化合物II）的質量要求非常高，需要采用色譜分離對化合物II進行提純，否則無法獲得合格產品，因此現有技術采用色譜分離提純中間體的方法難以實現釓塞酸二鈉的產業化。?

文獻Inorg.Chem.1999,38,1134-1144還采用了先將上述化合物II用制備液相分離提純，然后再通過水解、凍干的方法得到(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸五鈉鹽，該方法采用制備液相分離提純中間體，無法實現規模化生產；且凍干的方法無法對產物進行提純，得到的(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸五鈉鹽是無定形，易吸潮，吸潮后變粘，長時間后會溶解為液態，因此該方法不具有工業化應用價值，所得產品不容易保存，穩定性差。?

發明內容

針對現有技術存在的不足，本發明提供一種釓塞酸二鈉中間體化合物(4S)-4-(4-乙氧基?芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸金屬鹽、晶型及其制備方法，可用于釓塞酸二鈉工業化生產。?

本發明的技術方案如下：?

一種釓塞酸二鈉中間體化合物，具有式I所示的結構，化學名為：(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸金屬鹽：?

其中，M為堿金屬，選自鋰、鈉或鉀。?

式I化合物中，當M選自鋰，化合物化學名為(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸五鋰，簡稱Li₅-EOB-DTPA，結構如式IA所示：?

上述式IA化合物的晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在4.3±0.2°、7.2±0.2°、9.4±0.2°、22.5±0.2°有特征峰。?

上述式IA化合物的晶型，熔點＞300℃。?

式I化合物中，當M選自鈉，化合物化學名為(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸五鈉，簡稱Na₅-EOB-DTPA，結構如式IB所示：?

上述式IB化合物的晶型，使用Cu-K?α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.8±0.2°有特征峰。?

上述式IB化合物的晶型，熔點＞300℃。?

式I化合物中，當M選自鉀，化合物化學名為(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9三(羧化甲?基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸五鉀，簡稱K₅-EOB-DTPA，結構如式IC所示：?