[發明專利]一種釓塞酸二鈉中間體化合物的金屬鹽、其晶型及制備方法

有效

• 申請號: 201210151885.6
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN103420862A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 冷傳新;王玉兵;張明會;范傳文;林棟;劉培元;張永暉
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07F5/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

1.一種釓塞酸二鈉中間體化合物，具有式I所示的結構，化學名為：(4S)-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸金屬鹽：

其中，M為堿金屬，選自鋰、鈉或鉀。

2.如權利要求1所述的釓塞酸二鈉中間體化合物，其特征在于，式I化合物中M為鋰，結構如式IA所示：

上述式IA化合物的晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在4.3±0.2°、7.2±0.2°、9.4±0.2°、22.5±0.2°有特征峰。

3.如權利要求1所述的釓塞酸二鈉中間體化合物，其特征在于，式I化合物中M為鈉，結構如式IB所示：

上述式IB化合物的晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.8±0.2°有特征峰。

4.如權利要求1所述的釓塞酸二鈉中間體化合物，其特征在于，式I化合物中M為鉀，結構如式IC所示：

上述式IC化合物的晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在12.9±0.2°、25.9±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°、29.8±0.2°、30.9±0.2°、32.4±0.2°、32.8±0.2°有特征峰。

5.權利要求1所述的釓塞酸二鈉中間體化合物的制備方法，包括如下步驟：

室溫下，將化學名為S-4-(4-乙氧基芐基)-3,6,9-三(叔丁氧羰基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-二叔丁酯的化合物II加入有機溶劑中,加入M的氫氧化物，加熱回流，得式I化合物；

所述的M為鋰、鈉或鉀；M的氫氧化物選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；

所述的化合物II與M的氫氧化物的摩爾比為1:5～15，優選化合物II與M的氫氧化物的摩爾比1:6～10，更優選化合物II與M的氫氧化物的摩爾比1:7～8；

所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。

6.如權利要求5所述的釓塞酸二鈉中間體化合物的制備方法，其特征在于，室溫下，將化合物II加入有機溶劑中，加入氫氧化鋰，加熱回流8h，降至室溫析晶，過濾，干燥，得式IA化合物。

7.如權利要求5所述的釓塞酸二鈉中間體化合物的制備方法，其特征在于，室溫下，將化合物II加入有機溶劑中，加入氫氧化鈉，加熱回流5h，在30℃～回流溫度條件下析晶，過濾，干燥，得式IB化合物。

8.如權利要求5所述的釓塞酸二鈉中間體化合物的制備方法，其特征在于，室溫下，將化合物II加入有機溶劑中，加入氫氧化鉀，加熱回流5h，濃縮至有固體析出，降至室溫析晶，過濾，干燥，得式IC化合物。

9.權利要求1～4任一項所述釓塞酸二鈉中間體化合物的應用，用于制備肝臟特異性磁共振造影劑釓塞酸二鈉。

10.用權利要求1～4任一項所述釓塞酸二鈉中間體化合物制備釓塞酸二鈉的方法,步驟如下：

將釓塞酸二鈉中間體式I化合物溶于水中，用陽離子交換樹脂吸附，所述陽離子交換樹脂選自732陽離子樹脂或D001大孔強酸性苯乙烯陽離子交換樹脂；過濾，濾液加入氧化釓，回流，過濾，濾液用氫氧化鈉溶液調pH至7，減壓蒸干，加入乙醇結晶，過濾，干燥，得釓塞酸二鈉。