[發明專利]長春西汀的合成方法

無效

• 申請號: 201210151566.5
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102702192A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 馬玉恒;王偉;顧海成
• 申請（專利權）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07D461/00
• 分類號: C07D461/00
• 代理公司: 淮安市科翔專利商標事務所 32110
• 代理人: 韓曉斌

技術領域

本發明涉及合成方法，具體涉及一種長春西汀的合成方法。?

技術背景

長春西汀(?Vinpocetine)?是從夾竹桃科小蔓長春花中提取的吲哚生物堿長春胺經結構改造所得衍生物，是一種優良的腦血管疾病藥物。長春西汀有增加紅細胞變形能力，能提高血液流動性并改善微循環，降低血黏度及抑制血小板凝聚作用，并具有增進和改善大腦氧的供給，能選擇性的增加腦病變局部血流量和改善腦代謝作用。?國外臨床上已廣泛用于缺血性高血壓腦病、腦動脈硬化、腦局部缺血、間歇性腦血流供應不足、腦血管痙攣、早期腦動脈內膜炎、腦栓塞、腦血栓形成、眩暈、失語、美尼爾綜合征等疾病的治療，并有改善記憶力、視力和老年聽力等作用。?

由于長春西汀在臨床上治療腦血管疾病有較好的療效，并具有獨特的藥理作用，一直受到國內外有關專家的重視。長春西汀的制備方法，有用化學方法進行全合成的，也有用從含長春胺的植物中提取長春胺為原料進行半合成的方法。對比兩種方法，半合成具有合成路線短、收率高、工藝簡單成熟、成本低的優點，國內外生產長春西汀多采用半合成路線。Mondelo專利報道了以長春胺酸為原料，乙腈作溶劑，2-氟-1，3，5-三硝基苯作催化劑，合成得到長春西汀，該方法收率高，但催化劑難得，較難實現工業化，且用乙腈作溶劑毒性很大，不環保。Kuge?等利用長春胺為原料，經Ti(?OEt)4催化轉酯得到長春胺乙酯，再經甲磺酸催化脫水得到長春西汀，該方法為長春西汀的大規模生產提供了思路，但總收率并不高。?

發明內容

本發明的目的在于：提供一種長春西汀合成方法，路線簡單，產品純度高。?

本發明的技術解決方案是：該長春西汀的化學結構式是：?。?

其中，長春西汀的合成路線是：

。

其中，長春西汀的合成路線的具體步驟是：?

第一步：將原料長春胺（500g，1.41mol）加入5L的三口瓶中，隨后加入甲苯（2L），在冰水浴中攪拌，緩慢滴加滴加多聚磷酸（134g，0.4mol），0.5小時后放置于油浴中，安裝分水器和冷凝管，抽真空，置換氮氣兩次后設置溫度為120℃，略高于甲苯沸點，反應8小時，平均每隔一小時就需要將分水器中的水放出；反應結束后，直接蒸干溶劑，加入乙醇和水（2000ml：200ml），同時滴加2mol/L的氫氧化鈉溶液，當PH=9時停止滴加，用飽和碳酸鉀溶液調節PH=12，固體析出，過濾，真空干燥，得到阿撲文卡明，其反應式如下：

第二步：將無水乙醇（3L）加入到5L的三口瓶中，在冰水浴中攪拌1小時后緩慢加入乙醇鈉（180g，2.66mol），攪拌0.5小時后加入阿撲文卡明（446g，1.33mol），隨后將反應瓶放置于油浴中，設置溫度為80℃，反應12小時后蒸出大部分溶劑，然后將溶液倒入鹽酸（4mol/L，800ml）中，用乙酸乙酯500ml萃取，水相調節PH值=12，固體析出，過濾干燥，得長春西汀，其反應式如下：

????本發明的合成方法反應步驟短，能耗低，環境污染小，不需要重結晶，純度達到99.5%，超過歐洲標準。

具體實施方式

下面結合實施例進一步說明本發明的技術解決方案，實施例不能理解為是對技術方案的限制。?

實施例：依以下步驟合成長春西汀?

第一步：將原料長春胺（500g,1.41mol）加入5L的三口瓶中，隨后加入甲苯（2L），在冰水浴中攪拌，緩慢滴加滴加多聚磷酸（134g，0.4mol），0.5小時后放置于油浴中，安裝分水器和冷凝管，抽真空，置換氮氣兩次，設置溫度為120℃，略高于甲苯沸點，反應8小時，平均每隔一小時，就需要將分水器中的水放出；反應結束后，蒸干溶劑，加入乙醇和水（2000ml：200ml），同時滴加2mol/L的氫氧化鈉溶液，當PH=9時停止滴加，用飽和碳酸鉀溶液調節PH=12，固體析出，過濾，真空干燥，得到阿撲文卡明（446g，1.33mol），收率為94%；