[發明專利]一種復方丙酸氯倍他索混合膠束溶液及其制備方法

有效

• 申請號: 201210151469.6
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102641276A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 付劼;周海濱;張新明
• 申請（專利權）人: 江蘇圣寶羅藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61K9/00;A61K47/28;A61P17/00;A61P17/06;A61K31/203
• 代理公司: 鷹潭市博惠專利事務所 36112
• 代理人: 徐紅芳

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種復方丙酸氯倍他索和全反式維A酸混合膠束溶液及其制備方法，該膠束溶液具有高皮膚滲透、高皮膚藥物滯留量的特征，可進一步制備成凝膠劑、乳膏劑，主要用于治療尋常性銀屑病、皮炎、濕疹等疾病。

背景技術

丙酸氯倍他索和維A酸均為常用的外用皮膚病治療藥物，療效確切。丙酸氯倍他索(CP)?是一種強效激素,長期使用會導致皮膚萎縮等副作用，維A酸使用過程中常用的副作用是皮膚刺激性。另外，藥物透皮吸收進入血液循環系統則會產生系統性的毒副作用。因此現有公開技術致力于利用復方配伍技術以及納米脂質體制劑技術來提高藥物療效，減少毒副作用。特別是利用包括脂質體在內的納米載體技術包裹藥物，利用脂質體的類似細胞結構和所具有的生物膜特性和功能,?通過水合作用、融合作用以及穿透作用，脂質體可以攜載活性物質透過角質層，使更多藥物滯留在表皮與真皮之間，達到相應的作用部位并維持一定時間，使吸收進入血液系統的功效分子數量減少,?可以提高藥物在局部的療效，有效避免全身不良反應。的皮膚外用

本申請人的專利申請號03100627.2公開了一種丙酸氯倍他索和維A酸的復方制劑，通過兩種藥物的配伍制劑組合，丙酸氯倍他索可以減輕維A酸的皮膚刺激性癥狀，而維A酸可以減輕丙酸氯倍他索引起的皮膚萎縮。臨床實驗結果表明，組成復方后，兩者療效增強，不良反應減輕。但根據其產品說明書，依然會出現維A酸引起的皮膚刺激以及丙酸氯倍他索引起的皮膚萎縮等副作用。該復方采用的是普通軟膏劑制劑技術，其輔料種類、比例設計主要基于制劑賦形、方便施用角度來考慮?。而對于藥物的透皮吸收、皮膚滯留方面并未做系統研究與關注。

采用納米制劑包載技術，特別是脂質體包載藥物技術，脂質體可以攜載活性物質透過角質層，使更多藥物滯留在表皮與真皮之間，達到相應的作用部位并維持一定時間，使吸收進入血液系統的功效分子數量減少,?可以提高藥物在局部的療效，有效避免全身不良反應。本申請人的另一專利申請201110412475.8公開了一種復方丙酸氯倍他索和維A酸的脂質體制劑，采用中性合成磷脂、帶正電荷的脂質以及膽固醇制備復方丙酸氯倍他索和維A酸脂質體制劑，該脂質體制備技術可以同時包裹兩種藥物，藥物包封率高、粒度分布小而均勻，制備的脂質體制劑平均粒度100nm左右。與普通的復方丙酸氯倍他索維A酸軟膏劑相比，在皮膚中，脂質體制劑具有更高的藥物滯留量以及更低的藥物透過率，可以達到更好的皮膚靶向效果，減少藥物的透皮吸收進入血液循環的量，達到增加藥物療效，降低藥物毒副作用目的。脂質體制劑的缺點在于：1）一方面，脂質體制劑工藝復雜，制備過程中為了保證脂質體的粒度均勻，需要采用高壓乳勻機反復高壓乳勻整粒，乳勻過程中，對樣品施以大量的功，使樣品溫度升高，造成終產品雜質含量增加。最后樣品還要通過100nm聚碳酸酯膜過濾，該工藝環節需要特殊設備；2）另一方面，根據專利申請201110412475.8所公開的實施例，所述的脂質體平均粒度在100nm以上，要想將脂質體平均粒徑控制在更小粒徑范圍內，比較困難。而納米載體粒徑越小，越有利于穿透角質層以及皮膚的微小結構(毛囊、皮脂腺、汗腺開口)，攜載藥物滯留皮膚中。

發明內容

本發明目的提供一種復方丙酸氯倍他索混合膠束溶液及其制備方法。本發明制備混合膠束溶液與普通軟膏劑相比，該混合膠束可以攜載藥物深入并滯留皮膚內，具有高皮膚滯留量的特性。與脂質體制劑相比，混合膠束制備工藝簡單，制備過程中藥物不會發生降解。

為了更好理解本發明的內容，我們首先對一些專業術語解釋如下。“膠束”是指雙親性分子在水溶液中濃度超過臨界膠團濃度時（CMC），能夠自發聚合形成膠束。本發明是利用磷脂與膽酸鹽形成的混合膠束體系，包裹藥物，制備出載藥膠束溶液。其中，磷脂為雙親性物質，其結構特點是：具有由磷酸相連的取代基團（含氨堿或醇類）構成的親水頭（hydrophilic?head）和由脂肪酸鏈構成的疏水尾（hydrophobic?tail）。膽酸鹽為離子型表面活性劑，對許多藥物都具有較強的增溶能力。磷脂與膽酸鹽以一定比例在溶液中可以形成混合膠束，形成的均一透明的膠體溶液,?這種混合膠束通過包載作用可以增加難溶性藥物的溶解性。另外這種混合膠束包裹藥物，形成納米膠束給藥系統，具有更好地皮膚滲透性能，特別是納米膠束攜載藥物滲透入皮膚的微小結構(毛囊、皮脂腺、汗腺開口)?,并滯留其中，達到提高皮膚內藥物含量的目的。

“包封率”指載藥膠束溶液中，包載于膠束中藥物量與混合膠束溶液中藥物總量的比例。