[發明專利]3，16β-二胺基甾體季銨鹽衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210151149.0
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102675400A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 胡先明;胡昊;饒志剛;劉鵬;肖玉玲
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J43/00;A61P21/02
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

技術領域

本發明涉及3，16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯二碘甲烷化物及其制備方法和應用，屬于藥物化學領域。

技術背景

神經肌肉阻滯藥又稱肌肉松馳藥，簡稱肌松藥。1942年首次應用于臨床麻醉，上世紀八十年代前，臨床常用的肌松藥主要有琥珀酰膽堿、筒箭毒堿、雙甲基筒箭毒堿、三碘季銨酚等。但是，這些藥物都具有一定的心血管副作用，這些副作用一般是由于刺激或抑制周圍植物神經系統；或使血管肥大細胞釋放組織胺及其它血管活性物質；或繼運動終板去極化后，血清鉀水平增高所致。后來，已陸續研制出一批新型肌松藥應用于臨床麻醉，其心血管副作用有所減少。

從臨床應用來看，非去極化肌松藥依據作用時間長短主要分為短效肌松藥、中效肌松藥和長效藥物。實際上很少需要長效藥物。麻醉師需要起效快、作用時間短，無不良心血管作用的非去極化藥物。這種藥物在大手術中可連續輸入。在過去的幾十年里，人們一直想尋找一種非去極化型肌肉松弛劑來代替琥珀膽堿，以實現快速進行氣管插管手術。目前上市的非去極化型肌松藥如維庫溴銨、哌庫溴銨等，藥效往往有延遲效應，在給藥后3分鐘內不能進行氣管插管手術，而通過大劑量給藥來提高起效速度的方法往往會因為劑量過大帶來一定的副作用。

從甾體肌松藥的構效關系來說，最重要就是在A環和D環各有一個季銨化的胺基。我們注意到從第一個甾體肌松藥泮庫溴銨到最新的羅庫溴銨結構非常相似，A環的胺基醇結構一直都是保持著2β-胺基-3α-羥基的結構，這個結構可能限制了新的甾體類神經肌肉阻斷的發展。

發明內容

本發明所要解決的問題是提供3，16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯二碘甲烷化物及其制備方法，制得的化合物可以用于制備肌松藥。

本發明所提供的技術方案是：

3，16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯二碘甲烷化物，其結構式為：

其中，R¹、R²分別為且當R¹為時，R²不為（波浪線表示與母核連接處）。

本發明還提供了上述3，16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯二碘甲烷化物的制備方法，包括如下步驟：

第1步：將表雄酮與溴化銅在甲醇中回流過夜，得到16α-溴代表雄酮；

第2步：16α-溴代表雄酮在丙酮中經瓊斯試劑氧化生成16α-溴-3,17-二酮；

第3步：當R²為時，

將16α-溴-3,17-二酮在嗎啉中回流5~8小時，得到16β-嗎啉-3,17-二酮；在溶有16β-嗎啉基-3,17-二酮的甲醇中，加入等摩爾量的仲胺和乙酸，在0~25℃經氰基硼氫化鈉還原胺化，得到3,16β-二胺基-5α-雄甾-17-酮；

當R²不為時，

在溶有16α-溴-3,17-二酮的甲醇中，加入等摩爾量的仲胺和乙酸，在0~25℃經氰基硼氫化鈉還原胺化，得到3β-胺基-16-溴-5α-雄甾-17-酮；3β-胺基-16-溴-5α-雄甾-17-酮與仲胺一起在乙腈中回流5~8小時，得到3,16β-二胺基-5α-雄甾-17-酮；

第4步：3,16β-二胺基-5α-雄甾-17-酮在甲醇中與硼氫化鈉在0~25℃反應，得到3,16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇；

第5步：3,16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇經乙酰化后得到3,16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯；

第6步：3,16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯經碘甲烷化生成3,16β-二胺基-5α-雄甾-17β-醇乙酸酯二碘甲烷化物。

下面用反應路線更清楚地表示出反應過程。

當R²為時，路線如下：

上述反應過程中，16β-嗎啉基-3,17-二酮、氰基硼氫化鈉、胺的摩爾比為1∶1.2~2∶50~400；胺與乙酸的摩爾比為1∶1。

當R²不為時，路線如下：

上述反應過程中，16-溴-3,17-二酮、氰基硼氫化鈉、胺的摩爾比為1∶1.2~2∶50~400；胺與乙酸的摩爾比為1∶1。

本發明的制備過程中，涉及一種中間體，其結構式為：