[發明專利]木香烴內酯衍生物,其藥物組合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210150980.4
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN103420963A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 陳悅;張泉;龍菁;韓濱;馬小彥
• 申請（專利權）人: 天津尚德藥緣科技有限公司;南開大學
• 主分類號: C07D307/93
• 分類號: C07D307/93;A61K31/365;A61P35/00;A61P35/02;A61P19/02;A61P29/00
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技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體地說，涉及木香烴內酯衍生物或其鹽，以其為有效成分的治療癌癥或輔助治療腫瘤的藥物組合物，其制備方法，以及該藥物化合物和組合物在制備抗癌、輔助抗癌或制備類風濕性關節炎或輔助治療類風濕性關節炎的藥物中的應用。

背景技術

倍半萜內酯類化合物小白菊內酯(Parthenolide)是從小白菊中提取的化合物，最初被用來治療皮膚感染、風濕病以及偏頭痛。近期研究表明，小白菊內酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、腎癌、肺癌、結腸腺癌、成神經管細胞瘤等癌細胞的生長，在動物模型上小白菊內酯還能治療紫外線引起的皮膚癌。對其作用機理研究發現，小白菊內酯能抑制轉錄因子NF-κB的激活，其活性可能主要來源于p65/NF-κB亞基的Cys38上的巰基與小白菊內酯發生了Michael加成反應，由于NF-κB是調控腫瘤侵襲、轉移、藥物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高腫瘤對于抑瘤劑所引起的細胞凋亡的敏感性。最近，紐約羅切斯特大學醫學院的Jordan，C.T.博士及其同事發現小白菊內酯能夠在基本不損傷正常干細胞的情況下，針對性地消滅引發急性和慢性骨髓性白血病的干細胞，從而有可能根本上遏制白血病復發，小白菊內酯這一獨特的作用機制，已引起人們的廣泛關注。

類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis，RA)是一種進行性、多關節炎癥為主要表現的全身性自身免疫疾病，主要表現為滑膜炎性增生、單核細胞浸潤和新生血管形成。目前尚無根治本病的方案和預防措施，臨床上主要治療藥物包括非甾體抗炎藥、腎上腺皮質激素等。由于藥物的副作用嚴重，引起的肝腎損害、肺纖維化等使病人難以堅持長期服藥。尋求一種有效、安全的治療藥物是我們的目的。

木香烴內酯也屬于倍半萜內酯類化合物，為吉馬烷型倍半萜內酯類化合物，已報道木香烴內酯具有抗腫瘤活性，但木香烴內酯不穩定、水溶性差。本發明在已有發現的基礎上，合成了木香烴內酯的衍生物或其鹽，其藥物組合物，及其在制備藥物中的用途，特別是在制備治療類風濕性關節炎、治療癌癥的藥物中的用途。

目前未見關于式(I)化合物，其藥物組合物，及其制備方法，及在制備藥物中的用途，特別是在制備治療類風濕性關節炎、治療癌癥的藥物中的用途的報道。

發明內容

本發明提供了式(I)化合物，其藥物組合物及其制備方法和用途，特別是式(I)化合物用于治療類風濕性關節炎和治療癌癥的用途。

為了實現本發明的上述目的，本發明提供如下的技術方案：

一種木香烴內酯的衍生物或其鹽，具體地說，一種如下式(I)的化合物，

其中R₁＝R₂為雙鍵，結構為

或者R₁為H或D，R₂為CH₂N(CH₃)₂及其與有機酸形成的在藥學上可接受的鹽，有機酸優選為甲磺酸、富馬酸、二氯乙酸。

如式(I)化合物所述的木香烴內酯衍生物或其鹽，優選為化合物式II-X如下圖所示：

一種制備式II化合物的方法，該方法包括如下步驟：原料為木香烴內酯，還原得到開環化合物二醇1；1中的伯羥基選擇性保護后，選擇性環丙烷化雙鍵再脫保護得到化合物2；2氧化得到化合物II；所述反應步驟如下：

一種制備式III、IV化合物的方法，該方法包括如下步驟：以式II化合物為原料，與(CH₃)₂NH或(CH₃)₂ND反應制備得到式III、IV，如下圖所示：

一種制備木香烴內酯衍生物鹽的方法，該方法包括如下步驟：原料為式III、IV的木香烴內酯衍生物，加入到有機酸中，反應制備得到木香烴內酯衍生物鹽V、VI、VII、VIII、IX、X，化合物結構式如下圖所示：

本發明還提供了上述式(I)的木香烴內酯衍生物或其鹽在制備治療類風濕性關節炎藥物中的用途。

本發明還提供了上述式(I)的木香烴內酯衍生物或其鹽在制備輔助治療類風濕性關節炎藥物中的用途。