[發明專利]一種硅膠在四氫小檗紅堿精制工藝中的應用

無效

• 申請號: 201210150965.X
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102702189A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 余伯陽;張劍;王東;葛海霞;崔鎧;丁恩偉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種硅膠在四氫小檗紅堿精制中的應用，特別涉及硅膠種類，四氫小檗紅堿制備方法，以及硅膠與四氫小檗紅堿氯仿溶液的料液比。

背景技術

四氫小檗紅堿(Tetrahydroberberrubine)具有抗焦慮、抗抑郁及抗心律失常等藥理活性。目前合成方法為兩類：一類為全合成，另一類為半合成。全合成方法工藝復雜，生產成本高。半合成法反應步驟少，反應條件溫和，操作更簡便，生產成本低廉，較適合工業化大生產。因此，選擇半合成法制備四氫小檗紅堿。以鹽酸小糪堿(黃連素)為反應原料，通過200℃減壓脫甲基反應制備小檗紅堿，然后將小檗紅堿溶于甲醇用硼氫化鈉還原即可制得目標產物。在還原反應中，四氫小檗紅堿由于在甲醇中溶解度較低，會隨著反應的進行不斷析出，因此，反應結束后抽濾即可得到產品。該方法制備的四氫小檗紅堿中包合了反應原料等雜質，產物顏色深，純度不高，需要進一步精制。目前，單純的重結晶或萃取法處理，產物的顏色和純度均不理想，而硅膠柱層析法，產品損失量大且過程復雜。因此選擇合適的精制方法是四氫小檗紅堿制備工藝中的重要步驟。

發明內容

本發明公開了一種硅膠在四氫小檗紅堿精制工藝中的應用，目標是除色和提高產物純度。

本實驗提供以下技術方案，具體方法如下：

取四氫小檗紅堿粗品5.00～10.00g以氯仿溶解，向氯仿溶液中加入除雜吸附劑，攪拌后抽濾，取濾液回收溶劑，所得固體以乙酸乙酯重結晶。

四氫小檗紅堿與氯仿質量(W，單位：克)體積(V，單位：毫升)比為1∶1～1∶10(W/V)，硅膠與氯仿溶液料液比為1∶1.25～1∶10(W/V)。

具體實施方式

本發明針對四氫小檗紅堿的精制方法，考察了多種除雜吸附劑以及吸附劑用量。

通過以下實驗例進一步詳述本發明的工藝特征。

實驗例

藥品和試劑：

三氯甲烷；乙酸乙酯；冰醋酸；三乙胺；乙腈；60～100目柱層析硅膠；100～200目柱層析硅膠；200～300目柱層析硅膠；300～400目柱層析硅膠；D101型大孔樹脂；活性炭；硅藻土；氧化鋁

實驗儀器：

Agilent1100高效液相色譜儀；色譜柱：Hedera?ODS-2型C18色譜柱(250mm×4.6mm，5μm)；85-1型磁力攪拌器(上海志威電器有限公司)；旋轉蒸發器RE-52(上海亞榮生化儀器廠)；SH2-D(III)循環水式真空泵(鞏義市子華儀器有限責任公司)

(1)除雜吸附劑的篩選

取四氫小檗紅堿粗品2.00g，以10ml氯仿溶解，加入適量除雜吸附劑攪拌后抽濾，濾液回收溶劑并干燥，再用乙酸乙酯重結晶。通過不同除雜吸附劑精制結果相互比較以及與單純重結晶法精制結果的比較，綜合分析產量、顏色和純度確定最佳除雜吸附劑。

顏色檢測參照《中國藥典》2010版二部附錄XI?A溶液顏色檢查法第一法，將所得產物分別以水溶解，與相應色號棕紅色溶液比較。具體操作方法如下：取一定量樣品(THBru粗品)加水溶解，置于25mL納氏比色管中，加水稀釋至10mL。另取規定色調和色號的標準比色液10mL，置于另一納氏比色管中，兩管同時置于白色背景前，平視觀察，供試品管顏色與對照品管比較不得更深。棕紅色調貯備液配方：比色用氯化鈷液22.5mL，比色用重鉻酸鉀液12.5mL，比色用硫酸銅液20.0mL，水45.0mL，搖勻即得。各種色號棕紅色調標準比色液的配制，見表1

表1?各種色號棕紅色調標準比色液的配制

純度以HPLC檢測。色譜條件：色譜柱：Hedera?ODS-2色譜柱(250×4.6mm，5μm)；流動相：0.6％冰醋酸、0.06％三乙胺水溶液-乙腈(68∶32)；流速：1.0mL/min；檢測波長：285nm。

表2?除雜吸附劑篩選結果

由以上實驗結果可得，經200～300目柱層析硅膠精制后的產品純度高、得率高、顏色淺，300～400目柱層析硅膠精制后，雖產品純度和顏色理想，但由于吸附作用較強，主要雜質小檗紅堿極性略大于四氫小檗紅堿，硅膠吸附小檗紅堿的同時也會吸附四氫小檗紅堿，造成產品得率降低。所以選取200～300目柱層析硅膠作為除雜吸附劑。

(2)除雜吸附劑用量考察

方法同除雜吸附劑篩選項，除雜吸附劑為200～300目柱層析硅膠，硅膠(200～300目)用量分別為1g，2g，4g，6g，8g。

表3?硅膠用量考察