[發(fā)明專利]一種制備[3?[(2R)?[(1R)?1?[3，5?二(三氟甲基)苯基]乙氧基]?3(S)?(4?氟苯基)嗎啉?4?基]甲基]?5?氧代?4，5?二氫?[1，2，4]?三唑?1?基]膦酸一芐酯的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210150848.3
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102675369B
• 公開（公告）日: 2017-07-11
• 發(fā)明（設計）人: 張瑞華;張金鳳
• 申請（專利權）人: 北京華眾思康醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于化學領域。涉及到一種制備[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一芐酯的新方法，該化合物為重要的醫(yī)藥中間體，用于制備止吐藥福沙吡坦。

背景技術

本發(fā)明涉及制備[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一芐酯的新方法。

所述化合物是一種重要的醫(yī)藥中間體，用于制備止吐藥福沙吡坦。

該化合物的制備的方法在專利US5691336、US5780467以及US2007265442中均已公開。在專利US5691336、US5780467中所使用的方法，產率較低且引入了終產品難于除掉的雜質，使得終產品的提純增加的難度，直接增大了生產成本。專利US2007265442中所使用的方法，在成本控制以及產品純度控制方面都較之前有了一定的提高。但是，其中所使用的原料焦磷酸四芐酯在制備過程，尤其是提純過程復雜。不利于大規(guī)模的生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的主要問題是提供一種制備[3-[(2R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]-三唑-1-基]膦酸一芐酯的新方法。

所述新方法主要包括：

將新制備的式III，不經(jīng)純化，直接使用粗品與式II在有機溶劑中，位阻堿的存在下進行反應，然后經(jīng)甲醇處理得到式I。

所述新方法中二芐基磷酰氯(式III)的制備是通過磷酸二芐酯(式IV)經(jīng)磺酰氯處理而得。

所述新方法中有機溶劑選自四氫呋喃和二氧六環(huán)，優(yōu)選四氫呋喃。

所述新方法中位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉，二異丙胺基鋰，正丁基鋰。優(yōu)選六甲基二硅氮烷鈉。

所述的六甲基二硅氮烷鈉的使用量是阿瑞吡坦使用量的1.0～1.5倍，優(yōu)選1.2～1.4倍，最優(yōu)選1.3倍。

所述新方法中阿瑞吡坦(式II)使用量(摩爾量)與磷酸二芐酯(式IV)的使用量(摩爾量)的比值為1∶1～1.5，優(yōu)選1∶1.2～1.4，最優(yōu)選1∶1.3。

在專利US5691336、US5780467中公開的方法中，分別用到了甲醛、苯等有毒物質，而且步驟繁雜，雜質較多，提純相當困難。很難工業(yè)化生產。

在專利US2007265442中所公開的方法中，采用了由式V與式II在位阻堿的作用下反應，然后再經(jīng)甲醇處理得到式I。由于工藝的改進，使得雜質較專利US5691336、US5780467中公開的方法中雜質量有明顯的減少，產品質量也比較穩(wěn)定，HPLC純度能夠達到99％以上，兩步總收率64％。但是，在其所描述的工藝中，磷酸化劑式V的制備過程，尤其是提純過程比較復雜，這給工業(yè)化生產帶來了操作上困難和成本的攀升。

本發(fā)明在US2007265442的基礎上進行了創(chuàng)新性的改進，使用了一種新的，高效的磷酸化劑式III，避免了在磷酸化劑的提純過程復雜，使得更有利于工業(yè)化生產，能夠有效的控制生產成本。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：直接使用新制備的式III，不需要進行純化。簡化了操作，降低了成本，所得到的式I化合物質量和收率都不低于專利US2007265442中所使用的方法制備的式I化合物的質量和收率，兩步總收率為70％，HPLC純度高于99％。更適合工業(yè)化生產。

具體實施方式

下面將結合具體實施例對發(fā)明內容做進一步的描述。

實施例1

二芐基磷酰氯的制備

將100ml三口瓶，裝配溫度計，磁力攪拌，N₂。在N₂保護下，先向瓶中加入磷酸二芐酯10g(36mmol)和甲苯25ml。控制反應混合液溫度在25℃以下，緩慢滴加磺酰氯3.5ml(43mmol)。全部加完后，維持溫度繼續(xù)攪拌30分鐘后。將反應液轉移至100ml干燥的單口瓶中，減壓蒸除溶劑。殘余物再次加入甲苯10ml，再減壓蒸除，此過程重復操作三次，以保證殘余物中不含有磺酰氯。殘余物溶在5ml四氫呋喃中，直接用于下步反應。