[發明專利]一種新型氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210150583.7
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN102796080A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 鄒燕;趙慶杰;吳秋業;廖俊;汪亭;胡宏崗;俞世沖;柴曉云;黃生軍
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/4196;A61P31/10
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 巫蓓麗

技術領域

本發明涉及藥物化合物技術領域，具體地說，是一種新型氮唑類抗真菌化合物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑的廣泛應用，腹膜透析、器官移植、放射治療的普遍開展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隱球菌和煙曲霉菌等機會性深部真菌感染的發病率急劇上升。深部真菌感染在臨床上已上升為第三大傳染性疾病，嚴重威脅著人類的生命健康。現有抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環氧化酶的烯丙胺類，作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑類，以及作用于細胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽類等。

目前已報道的以及臨床上常用的氮唑類化合物有酮康唑（Ketoconazole，KCZ）、氟康唑（Fluconazole，FCZ）、活力康唑（Voriconazole，VCZ）、伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）、兩性霉素B（Amphotericin?B，AMB）等，但是這些化合物大多存在毒副作用大、抗菌譜窄、易產生耐藥性等缺陷，例如發揮藥效所需的劑量較大，因而會對人體產生較大的毒副作用。眾所周知，結構不同的氮唑類化合物具有不同的生物活性，所以研究開發高效、低毒且抗菌譜廣的新結構類型的氮唑類化合物仍然是該類化合物的研究熱點。而至今未見具有抗真菌活性的氮唑類化合物1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1-取代芐氧乙基-1H-1,2,3三唑-4-基)-2-醇的報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種高效、低毒且抗菌譜廣的新型氮唑類抗真菌化合物。

本發明的再一目的是，提供一種上述化合物的制備方法。

本發明的另一目的是，提供一種上述化合物的用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

一種新型氮唑類抗真菌化合物，所述的化合物的結構通式如下：

其中，X為羥基；Ar為2,4-二氟苯基；R選自氫、烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基或烷氧基，可位于苯環的鄰、間或對位，可以是單取代或多取代；所述的烷基為1-4個碳原子的烷基，即具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等；所述的鹵素選自F、Cl、Br、I；所述的氨基選自-NH₂、一個或兩個烷基取代的氨基、環氨基；所述的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、叔丁基氧基。

所述的化合物是消旋體、R型異構體或S型異構體。

所述的R選自鹵素、烷基或硝基。

所述的R選自F、Cl、Br、甲烷基或硝基。

所述的R選自F、Cl、Br，且位于苯環的對位。

所述的R為甲烷基，且位于苯環的鄰位。

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：

如上所述的化合物及其鹽類的制備方法，所述的方法總體分為下列兩個步驟：

a）制備中間體，反應路線如下：

b）制備目標化合物，反應路線如下：

具體步驟為：

1）制備2-氯-2′,?4′-二氟苯乙酮：2,4-二氟苯1與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發生傅克反應生成2-氯-2′,?4′二氟苯乙酮；

2）制備2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2′,?4′-二氟苯乙酮：步驟1）產物與三氮唑、氯化三乙基芐基銨（TEBA）和碳酸鉀在CH₂Cl₂中0-5℃反應5小時，室溫反應12小時，生成2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2′,?4′-二氟苯乙酮3；

3）制備5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇：步驟2）產物與溴丙炔、鋅粉在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和四氫呋喃（THF）中60℃反應4小時，生成5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇；