[發(fā)明專利]一種合成加蘭他敏的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210150575.2
• 申請日: 2012-05-16
• 公開（公告）號: CN103421014A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發(fā)明（設計）人: 馬德明;劉喜鳳;呂家森;馬讓
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市海格力科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種合成加蘭他敏的方法。

背景技術(shù)：

加蘭他敏(galanthamine)化學名稱為：11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氫-6H-苯比呋喃[3a、3、2-ef][2]苯并氮雜卓-6-醇。臨床上主要用于重癥肌無力和阿爾茨海默病(AD)的治療，加蘭他敏是一種天然活性生物堿，主要來源于石蒜科屬植物如紅花石蒜、夏水仙、雪花蓮等，由于資源有限，且提取工藝復雜，成本較高，加蘭他敏的價格長期居高不下，為此研究人員一直致力于加蘭他敏的全合成研究。

1962年Barton等人模擬生物合成法，以對羥基苯乙酸及芐基保護的異香蘭素為起始原料，經(jīng)過芐基化、氯化、縮合、水解、氧化環(huán)合等九步反應得到消旋體那維定(narwedine)，再經(jīng)LiAlH₄還原得到加蘭他敏和表加蘭他敏混合物，其中氧化環(huán)合收率僅有1.4％，總收率不足1％。(J.chem.soc，1962，806-817)

1968年Kametani課題組在Barton等人的研究基礎上，對Barton等人的方法進行了改進，在異香蘭素的6位引入了溴基團，使氧化環(huán)合收率達到了40％。(Journal?chemical?society，1969：2602-2605)

1994年Shieh等發(fā)明了消旋體那維定通過在乙醇/三乙胺(V∶V＝9∶1)中加入(-)-narwedine晶種誘導結(jié)晶，得到收率84％的(-)-narwedine。(J.org.chem，1994，59，5463-5465)

1995年Carroll等以異香草醛和酪胺為起始原料，經(jīng)縮合、甲酰化、溴化、用鐵氰化鉀氧化環(huán)合四步反應得到溴代那維定衍生物，其氧化環(huán)合收率為43％。(Heterocyclic?chem.，1995，32，195)

1998年奧地利研究人員Jordis等采用3，4-二甲氧基苯甲醛和酪胺為起始原料經(jīng)六步反應得到消旋體那維定，在經(jīng)(-)-那維定誘導重結(jié)晶得到左旋那維定，然后用三仲丁基硼氫化鋰進行不對稱還原得到(-)-galanthamine。以3，4-二甲氧基苯甲醛計總收率達到了18％。(Tetrahedron?Lett，1998，39，2087-2088??US6369238)

2008年閻家麒等采用6-溴異香草醛和酪胺為起始原料，在經(jīng)縮合、甲酰化、氧化環(huán)合、脫溴、Shieh方法得到(-)-narwedineh后，以(-)-N-甲基麻黃素為誘導劑，用氫化鋁鋰進行不對稱還原得到(-)-galanthamine，總收率達到了19.1％，ee值為98％。(CN?101239983)

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供了一種新的制備(-)-加蘭他敏的方法。內(nèi)容包括以N-(4-羥基苯乙基)-3-羥基-4-甲氧基-6-溴芐胺(d)為起始原料與甲醛縮合制備N-甲基-N-(4-羥基苯乙基)-3-羥基-4-甲氧基-6-溴芐胺(f)，然后用氧化劑(Oxone/CaCl₂/TEMPO)和相轉(zhuǎn)移催化劑催化氧化制備溴代那維定(g)，用Shieh方法將溴代那維定轉(zhuǎn)化為溴代左旋那維定(h)，經(jīng)不對稱還原得溴代(-)-加蘭他敏(i)，再經(jīng)氫化脫溴得(-)-加蘭他敏。

該方法創(chuàng)新之處就在于使用了Oxone/CaCl₂/TEMPO組合氧化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑制備溴代那維定，使氧化環(huán)合收率達到了62％。另外采用(-)-加蘭他敏為誘導劑，三叔丁氧基氫化鋁鋰為還原劑對溴代左旋那維定進行不對稱還原，替代立體選擇性還原劑L-Selectride制備溴代(-)-加蘭他敏，收率達到了92％，對映體過量達到98％，。本發(fā)明還對甲基化物(f)的制備和脫溴的方法進行了改進。

1、甲基化

N-(4-羥基苯乙基)-3-羥基-4-甲氧基-6-溴芐胺(d)，溶解在甲醇中，加入甲醛溶液，室溫反應2小時，降溫到0℃，加入硼氫化鈉，0℃反應，HPLC監(jiān)測反應終點，得到N-甲基-N-(4-羥基苯乙基)-3-羥基-4-甲氧基-6-溴芐胺(f)

2、氧化環(huán)合

將N-甲基-N-(4-羥基苯乙基)-3-羥基-4-甲氧基-6-溴芐胺(f)溶解在二氯甲烷中，室溫加入四丁基硫酸氫銨及適量的水，用摩爾比為1∶1∶0.1∶0.01(f/OXone/CaCl₂/TEMPO)的氧化劑氧化，HPLC監(jiān)測反應，水洗、濃縮后得到溴代那維定(g)，收率為62％。

3、還原