[發明專利]2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體及其制備方法

在審

• 申請號: 201210150503.8
• 申請日: 1999-06-18
• 公開（公告）號: CN102659712A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 松本耕一;渡邊兼三;平松俊行;北村光孝
• 申請（專利權）人: 帝人制藥株式會社
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉維升;楊思捷

本申請是申請號為201010562692.0申請的分案申請，申請號為201010562692.0申請的申請日是1999年6月18日。

技術領域

本發明涉及多晶型體的控制技術，該技術對于以性質穩定的方式提供含有藥用有效化合物的藥物組合物來說至關重要。特別是，涉及制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸多晶型體的方法；該化合物具有在體內調節尿酸生物合成的活性，并可用作血尿酸過多的治療劑。

技術背景

當某種化合物形成兩種或多種晶態時，這些不同的晶態被稱作同質多晶。通常我們都知道，穩定性隨著同質多晶的每種多晶型體(晶形)的改變而改變。例如，日本未審專利(特開)62-226980描述了哌唑嗪鹽酸鹽的兩種多晶型體分別具有不同穩定性，從而對長期儲存的穩定性產生影響。同樣，日本未審專利(特開)64-71816描述了丁螺環酮鹽酸鹽的不同多晶型體中的特定一種有益于在儲存或生產條件下保持其特定物理性質。

如上所述，特定的多晶型體在穩定性上是占優勢的，有時確實是這樣；因此，在存在多種多晶型體的情況下，重要的是研究出優先制備每種多晶型體的技術；特別是，在生產含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，適當對多晶型進行控制以配制僅含有占優的特定多晶型體的藥物組合物。

如國際專利WO92/09279所述，已知下式所示的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性。

但是，上述專利沒有提及多晶現象，且因而2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶形在上述文獻中是不清楚的，從其中描述過的試驗操作中僅僅可以推測為乙醇化物的形式；在該文獻中，活性評價不是在固態進行的，因此，沒有公開任何與多晶型物特性有關的說明。

除非固體物理性質對物質的生物活性、理化性質或工業生產方法產生影響，否則同質多晶情況是沒有什麼意義的。例如，當在動物身上使用固體制劑時，重要的是要預先確定是否存在同質多晶并研究選擇性制備所需多晶型的技術。在將物質進行長期儲存的情況下，需要解決的問題是如何能夠以穩定的方式保持晶形。用易于工業生產和可再現的方式制備晶形的技術同樣也是重要的研究目標。

技術方案

因此，本發明的目的就是要解決上述與2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸有關的問題；即，在確定同質多晶是否存在之后，在同質多晶存在的前提下，本發明提供選擇性制備所需各種多晶型物的技術。

發明人進行了深入的研究，并發現2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸存在至少六種多晶型體，其中包括無定形化合物和溶劑化物；已發現溶劑化物包括兩種(甲醇化物和水合物)。還發現除了無定形化合物外所有多晶型體都顯示特征性的X射線粉末衍射(XRD)圖，每種多晶型體有特定的2θ值；即使同時存在兩種或多種多晶型體，也可以通過X射線粉末衍射分析測出約0.5％的含量。

包括無定形化合物在內的所有多晶型體中的每一種在紅外(IR)光譜分析中都顯示特征性的吸收譜圖。此外，有時每種多晶型體的熔點會不同，此時，還可用差示掃描量熱法(DSC)分析同質多晶。

同樣，發明人還研究了制備上述多晶型體的方法和發現了制備具有所需晶形的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的技術。

于是，本發明提供2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體A)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.62，7.18，12.80，13.26，16.48，19.58，21.92，22.68，25.84，26.70，29.16和36.70°處具有特征峰；

2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型體(下文也稱作晶體B)，該晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ約為6.76，8.08，9.74，11.50，12.22，13.56，15.76，16.20，17.32，19.38，21.14，21.56，23.16，24.78，25.14，25.72，26.12，26.68，27.68和29.36°處具有特征峰；