[發明專利]手性4-氰基-3-羥基丁酸酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210147682.X
• 申請日: 2012-05-14
• 公開（公告）號: CN103420870A
• 公開（公告）日: 2013-12-04
• 發明（設計）人: 陳靜;劉建華;夏春谷;許傳芝
• 申請（專利權）人: 蘇州奧索特新材料有限公司;中國科學院蘭州化學物理研究所
• 主分類號: C07C255/20
• 分類號: C07C255/20;C07C253/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 常亮

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種手性4-氰基-3-羥基丁酸酯的制備方法。

背景技術

他汀類藥物（statins），即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）還原酶抑制劑。大量基礎研究和臨床試驗顯示，他汀類藥物不僅具有強大的降脂作用，還具有獨立于其降脂作用之外的“多重效應”，如：改善血管內皮功能、抑制炎癥和抗氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩定粥樣硬化斑塊、抑制心肌細胞重塑和心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑和調節心臟植物神經功能等一系列作用。他汀類藥物的出現是心血管疾病治療史上一個重要的里程碑，并成為目前臨床上用于治療各類高脂血癥、防治動脈粥樣硬化及冠心病的主力血脂調節藥物，也是全球醫藥市場著名的“重磅炸彈”級藥物。臨床常用他汀類降血脂藥物如：阿托伐他汀（Atorvastatin?Calcium，Lipitor）、瑞舒伐他汀（又稱羅素伐他汀、Rosuvastatin，Crestor）、普伐他汀（Pravastatin，Livalo）、氟伐他汀（Fluvastatin,Losool）、西立伐他汀（Cerivastatin，Lipobay），柏伐他汀（Bervastatin）等。據全球醫藥銷售數據顯示，2009年心血管治療藥物銷售金額達352.81億美元，而頭號重磅藥物阿托伐他汀以132.88億美元的銷售業績雄踞世界暢銷藥品首位（其中國內銷售達18億元），瑞舒伐他汀全球的銷售額達53.8億美元。隨著全球老齡化問題加劇，主治心血管疾病的藥物的市場份額仍將持續增長。

手性4-氯-3-羥基丁酸酯尤其是(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯是他汀類藥物合成過程中不可或缺的關鍵中間體。因此，如何高收率的制備高純度、高光學活性的手性4-氯-3-羥基丁酸酯一直是國內外關注的熱點。在已報道的合成方法中，主要有生物法和化學法兩種。

生物法主要包括：1）以消旋環氧氯丙烷為起始原料經過氰化開環、氰水解酶催化水解、酯化過程生產(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯（S.Bergeron,et?al.,Org.Process?Res.Dev.,2006,10,661–665;M.J.Burk,et?al.,US?7932064;M.J.Burk,et?al.,US?20110250657;M.J.Burk,et?al.,US?20040053378.）；2）將4-氯乙酰乙酸乙酯生物轉化成(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，然后氰化得到(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯（S.C.Davis,et?al.,US?7807423;S.C.Davis,et?al.,US?7132267;S.C.Davis,et?al.,US?7125693;S.C.Davis,et?al.,US?6884607;應漢杰等，CN201010213724.6;歐志敏等CN?201010108617.7;應漢杰等，CN200910183017.）；3）以(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯為原料，利用鹵醇脫鹵酶經(S)-環氧丁酸乙酯，生產(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯（石振祥等，CN?201110008814.）；4）以消旋4-氰基乙酰乙酸乙酯為原料，經生物轉化為(R)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯（何春茂等，CN200810036341.）。