[發(fā)明專利]一種卡巴他賽晶體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210143771.7
• 申請日: 2012-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN102675257A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張偉中;張愛平;王權(quán)勇;尹中船;黃武;蔡志香;仝澤彬;高卅
• 申請（專利權(quán)）人: 上海金和生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D305/14
• 分類號(hào): C07D305/14
• 代理公司: 上海衡方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31234
• 代理人: 王福新

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種卡巴他賽晶體及其制備方法，具體涉及一種卡巴他賽或7、10-二甲氧基多西他賽或（2R,3S）-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的結(jié)晶形式及其制備方法。

背景技術(shù)

卡巴他賽【英文名Cabazitaxel（JEVTANA）】是一種紫杉烷類化合物，與抗癌藥物紫杉醇和多烯紫杉醇結(jié)構(gòu)相似。

卡巴他賽是一種微管抑制劑適用于與潑尼松聯(lián)用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案激素難治轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，與潑尼松聯(lián)用被批準(zhǔn)，研究mHRPC患者既往用含多烯紫杉醇治療方案，來自此試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)采用卡巴他賽與潑尼松聯(lián)用對mHRPC患者，與米托蒽醌和潑尼松標(biāo)準(zhǔn)劑量組成的陽性化療方案比較，統(tǒng)計(jì)顯著減低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2010年6月17日，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)賽諾菲-安萬特公司的新藥cabazitaxel（Jevtana）與潑尼松（Prednisone）聯(lián)用治療晚期前列腺癌。卡巴他賽Cabazitaxel是第一個(gè)在使用常用晚期前列腺癌藥物多烯紫杉醇無效甚至病情加重時(shí)首選的治療晚期、抗激素型前列腺癌的藥物。卡巴他賽Cabazitaxel為去勢抵抗性前列腺癌患者提供了一種新型治療，這給前列腺癌患者帶來了希望，雖然只獲得了中度收益，但證實(shí)了前列腺癌免疫治療的有效性。進(jìn)入Ⅲ期試驗(yàn)的治療策略，包括對雄激素受體信號(hào)更強(qiáng)有力的抑制，骨轉(zhuǎn)移中新型信號(hào)通路的調(diào)節(jié)（這會(huì)影響到90%以上的晚期前列腺患者），以及加強(qiáng)抗腫瘤免疫。

目前合成卡巴他賽的主要工藝為賽諾菲-安萬特公司的專利合成工藝，采用10-DABIII（10-脫乙酰基巴卡丁三）為原料，對其7位和10位上羥基選擇性甲基化后得到7，10-二甲氧基-10-DABIII，然后與各種多西他賽側(cè)鏈之一縮合水解后得到目標(biāo)產(chǎn)物卡巴他賽（7，10-二甲氧基多西他賽），該工藝已申請專利，工藝復(fù)雜，反應(yīng)條件苛刻，收率較低。

卡巴他賽存在多種晶體形式，在美國專利US2005065138A1中申請了一種丙酮合物形式的結(jié)晶物，而中國專利CN101918385A涉及了5種無水形式及一些相應(yīng)的乙醇化物形式晶型，但是專利中無水形式的晶型都是在高溫下得到，這樣對卡巴他賽的純度會(huì)產(chǎn)生影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種卡巴他賽晶體。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種卡巴他賽晶體的制備方法。

本發(fā)明是關(guān)于卡巴他賽或7、10-二甲氧基多西他賽或（2R,3S）-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的結(jié)晶形式及其制備方法。

4-accetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-7β,?10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl?(2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate;?1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-5β,20-epoxytax-11-ene-2α,4,13α-triyl?4-acetate?2-benzoate?13-[(2R,3S)-3-{[(tertbutoxycarbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoate

本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

作為本發(fā)明的第一方面，一種卡巴他賽晶體，7、10-二甲氧基多西他賽或（2R,3S）-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1-羥基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的晶體形式。