[發明專利]含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210143473.8
• 申請日: 2012-04-29
• 公開（公告）號: CN102670603B
• 公開（公告）日: 2017-10-31
• 發明（設計）人: 施祥杰;陳浩;胡李斌;徐谷花;彭俊清;李巧霞
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K9/20;A61K47/36;A61P9/10;A61P9/12;A61K31/4184
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的涉及到一種坎地沙坦酯/苯磺酸氨氯地平口服片劑。

背景技術

坎地沙坦酯是一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑，在抗高血壓市場上引起了廣泛的關注。該類藥物選擇性地阻斷AngII在循環和組織中的作用，降壓效果顯著、作用時間長久。其化合物結構和合成方法已在EP 0459136中公開，其結構式如下：

苯磺酸氨氯地平是一種新型的鈣離子拮抗劑，臨床上主要用于高血壓和心絞痛的治療。有如下的結構式：

苯磺酸氨氯地平在同坎地沙坦酯聯合治療高血壓中已顯示出更好的協同治療作用。

坎地沙坦酯在壓片過程中由于受壓或摩擦易發生晶型紊亂，導致在制備、存儲過程以及高溫環境下活性物質的分解，造成藥物含量的降低和雜質含量的升高，因此有必要在制備坎地沙坦酯片時加入適當的穩定劑以保證其穩定。

專利EP0546358和EP1468683公開了一種含有坎地沙坦酯和低熔點油性物質的組合物。所述的油性物質可以是烴、高級脂肪酸、高級醇、多羥基化合物的脂肪酸酯、高級醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它們的熔點大約在20℃到90℃之間。低熔點油性物質在壓片過程中會因為顆粒間的摩擦高溫而熔化，熔化的油性物質可以減輕坎地沙坦酯晶體之間，以及坎地沙坦酯晶體和其他物質之間的摩擦，使坎地沙坦酯晶體的晶形紊亂減少到最小，從而提高產品的穩定性。該技術方案存在的主要不足在于：由于處方中使用了含有低熔點的油性物質如聚乙二醇作穩定劑，在壓片過程中由于物料受壓發熱易使聚乙二醇熔化而產生粘沖現象，易發生片面不合格等質量問題，且當加入低熔點油性物質以提高固體劑型的穩定性時，固體制劑的崩解度將降低，坎地沙坦從固體制劑中的溶出特性明顯降低。

另外苯磺酸氨氯地平是一種難溶性藥物，目前市面上銷售的氨氯地平單方制劑均為快速釋放，即15min釋放度大于85％以上。武田研制的坎地沙坦酯氨氯地平片為達到苯磺酸氨氯地平的快速溶出，加入了超級崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉。加入超級崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉雖可以使苯磺酸氨氯地平達到快速溶出，但超級崩解劑比普通崩解劑價格昂貴，如果能使用普通崩解劑即達到苯磺酸氨氯地平快速釋放的話，將可以降低坎地沙坦酯氨氯地平片的生產成本。

因此目前仍有必要提供一種新的解決方案來克服以上缺點，使得坎地沙坦酯氨氯地平片劑片面美觀，質量合格，同時坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有良好的穩定性和溶出行為，且價格低廉，有利于商業化生產。

發明內容

發明人研究發現，在制備坎地沙坦酯氨氯地平片劑時，當控制共聚維酮重量占片劑總重量3％～4％時，并且使用甘油做穩定劑時，所得到的產品具有片面美觀、質量穩定、價格低廉、坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有良好溶出行為等特點。

因此本發明首先提供了一種坎地沙坦酯氨氯地平片，含有：

其中，穩定劑為甘油，粘合劑為共聚維酮。

坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平屬難溶性藥物，對于難溶性藥物，為保證藥物從片劑中順利溶出，通常可減少粘合劑用量，縮短片劑的崩解時間，以達到藥物從片劑中迅速溶出的效果。研究中發現當共聚維酮用量占片劑重量3％～4％時，坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平均能達到快速釋放。

根據本發明崩解劑選自玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉，而不包括交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等超級崩解劑，眾所周知，交聯聚維酮等超級崩解劑在存儲的過程中易于吸潮，導致藥物在放置過程中崩解能力下降，導致藥物溶出變慢，影響藥品的穩定性。

為保證坎地沙坦酯在制劑產品中的穩定性，現有技術通常是加入低熔點油脂狀物質作為穩定劑的方法，如加入聚乙二醇和甘油作為穩定劑，但加入低熔點油脂狀物質如聚乙二醇后，在壓片過程中聚乙二醇易受熱融化，會導致粘沖，同時制劑崩解度降低，藥物溶出減慢，因此需加入超級崩解劑以達到快速溶出的效果；加入甘油為穩定劑達不到聚乙二醇的穩定效果，往往需要加入熔點較低的共聚維酮作協同穩定劑，達到穩定坎地沙坦酯的效果。但共聚維酮中含有過氧化物，而苯磺酸氨氯地平易被氧化物氧化生成苯磺酸氨氯地平的氧化雜質，因此加入共聚維酮雖可解決坎地沙坦酯的穩定性，但苯磺酸氨氯地平易降解，制得的片劑仍可能是不合格的片劑。