[發明專利]一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法

有效

• 申請號: 201210143332.6
• 申請日: 2012-05-10
• 公開（公告）號: CN102652755A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 劉偉;厲夫奎;蔣友偉;蘇瑛
• 申請（專利權）人: 山東潔晶藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7004
• 分類號: A61K31/7004;A61K47/04;A61K9/08;A61P9/12;A61P7/10
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 苗峻

技術領域

本發明涉及一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法。

背景技術

目前臨床中常用的降低顱內壓的藥物有：甘露醇注射液，甘油果糖氯化鈉注射液。

甘露醇注射液用于治療各種原因引起的腦水腫，降低顱內壓，防止腦疝，其降低顱內壓的療效確切、起效迅速，維持時間短，主要用于急性疾病患者的治療。臨床使用廣泛，但甘露醇注射液為過飽和溶液，在溫度偏低的情況下，常見到藥液中析出甘露醇晶體，當晶體出現時需要將藥液加熱至晶體完全溶解才能使用，而且溶解較慢，臨床使用上不便。

甘油果糖氯化鈉注射液，是一種高滲制劑，通過高滲透性脫水，能使腦水分含量減少，降低顱內壓。甘油果糖氯化鈉注射液利尿作用低于甘露醇注射液，可以減輕腎臟負擔，所以甘油果糖氯化鈉注射液具有對腎功能損害少和對電解質平衡干擾少的特點，使其更宜于用在慢性高顱壓、腎功能不全或需要較長時間脫水的病人。甘油果糖氯化鈉注射液較低溫度下不會出現析出晶體現象，解決了甘露醇注射液低溫析出現象，方便臨床使用。

現在市場上的甘油果糖氯化鈉注射液穩定性差，主要表現在5-羥甲基糠醛偏高，甚至在生產和貯藏期內超標，不符合中國藥典的規定，降低了用藥的安全性。

CN102188437A和200510070626.0專利公布的方法生產的甘油果糖氯化鈉注射液穩定性差，主要表現在5-羥甲基糠醛偏高，甚至在生產及貯藏期內超標，不符合中國藥典的規定，降低了用藥的安全性。CN101991589A中提出使用的穩定劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸鉀，其中依地酸二鈉、依地酸鈣鈉主要用于跟金屬結合成為穩定而可溶的絡合物，以除去溶液中的金屬離子，檸檬酸三鈉、檸檬酸鉀作為pH穩定劑，用于穩定pH，對果糖保護作用有限。我們通過試驗發現最好的穩定劑應為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉，可有效減緩5-羥甲基糠醛的產生。

發明內容

本發明提出一種甘油果糖氯化鈉注射液及制備方法，解決了其穩定性問題，保證用藥安全。

本發明提出的甘油果糖氯化鈉注射液的各原料、輔料組成的重量/體積比為：

pH值調節劑適量，使pH值調節范圍為3.0-6.0；

余量為注射用水。

本發明提出的甘油果糖氯化鈉注射液的各原料、輔料組成的重量/體積比為：

pH值調節劑適量，使pH值調節范圍為4.2-4.6；

余量為注射用水。

其中所述的穩定劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉中一種，優選亞硫酸氫鈉。所述的pH值調節劑為：鹽酸、硫酸、亞硫酸、檸檬酸、乳酸中一種，優選鹽酸。pH值調節范圍為3.0-6.0，優選4.2-4.6。

本發明所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法如下：

（1）按比例稱取各原料和輔料，備用；

（2）將甘油、氯化鈉加入注射用水總量的20%-95%溶解；

（3）向上述溶液中加入穩定劑溶解后，加入果糖溶解；

（4）向上述溶液中加入pH值調節劑調節pH值為3.0-6.0，加注射用水至全量，加入活性炭，攪拌混勻，測定甘油、氯化鈉、果糖標示含量在95.0-105.0%；

（5）將上述藥液粗濾，精濾，灌裝，封口，濕熱滅菌F0≥8，燈檢，包裝。

本發明所述的甘油果糖氯化鈉注射液的制備方法優選如下：

（1）按比例稱取各原料和輔料，備用；

（2）將甘油、氯化鈉加入注射用水總量的50%溶解；

（3）向上述溶液中加入穩定劑溶解后，加入果糖溶解；

（4）向上述溶液中加入pH值調節劑調節pH值為4.2-4.6，加注射用水至全量，加入活性炭，攪拌混勻，測定甘油、氯化鈉、果糖標示含量在95.0-105.0%；

（5）將上述藥液粗濾，精濾，灌裝，封口，121℃濕熱滅菌8分鐘，燈檢，包裝。

本發明中，穩定劑的用量、滅菌條件以及注射液的pH值對最終產品的性能指標都存在至關重要的影響。穩定劑能夠減緩5-羥甲基糠醛的產生，發明人經過多次試驗摸索發現穩定劑只能適當加入，加入量過少起不到穩定作用；加入量過多容易造成pH值下降較嚴重，對控制溶液的pH值帶來較大的困難，pH值下降反過來又會加速果糖降解。本發明在固定的滅菌條件以及pH值條件下，采用亞硫酸氫鈉為穩定劑對其用量進行了考察并測定5-羥甲基糠醛含量，試驗結果如表1。

表1??亞硫酸氫鈉用量選擇試驗