[發明專利]多層口溶型片劑

有效

• 申請號: 201210142446.9
• 申請日: 2004-06-04
• 公開（公告）號: CN102772379A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: 帕斯卡爾·烏里;格爾·拉穆勒;卡特琳·埃里;揚·普雷沃斯特
• 申請（專利權）人: 愛的發制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 吳亦華;謝燕軍

本申請是申請號為200480017105.2、申請日為2004年6月4日、發明名稱為“多層口溶型片劑”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種多層口溶型片劑及其制備方法。

背景技術

術語：“口溶型片劑”意思是指一種片劑，在口中無需咀嚼，接觸唾液就能在60秒之內(優選的是小于40秒)崩解或溶化，形成易于吞咽的微粒懸浮液。

崩解時間是指從片劑放在舌頭上開始到吞咽片劑崩解或溶解產生的懸浮液結束之間所用時間。

該類片劑在EP?548356，EP?636364，EP?1003484，EP?1058538，WO?98/46215，WO?00/06126，WO?00/27357和WO?00/51568中皆有述及。

吞咽后，活性物質的微粒將活性物質釋放到胃腸道的較低區域。

由于其易于使用，該口溶型片劑完全適合用于流動的治療，更適合用于某些病人，尤其是老人或兒童，他們吞咽困難，不喜歡甚至不可能咽下片劑或膠囊，即使伴水吞服也不行。

據統計，有50％的人經歷過這種困難，可能的結果就是沒有服用處方中的藥物，對治療效果產生重大影響(H.西格，1998，《藥劑學與藥理學雜志》，第五十卷，375-382頁H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-382)。

當一天之內要服用多種藥物，即服用次數增加，這就明顯加劇了吞咽困難。

含有固定組合的活性物質的口溶型片劑作為一種解決方案，針對慢性病，特別是影響老人或兒童的慢性病，能提高病人對長期治療的依從性。

有人嘗試過制造這類片劑，例如，將包含一種賦形劑和活性物質的混合物壓片。然而，這類片劑有某些缺陷，特別是其中每種活性物質的不均一性，或者是片劑、活性物質或賦形劑的各種成分之間有不相容的風險。

特別地，第一個技術問題是在成形過程(在此指將片劑所有成分的混合粉末壓片)中，獲得每種活性物質的均一性。

由于混合物粉末含有多種有效物質和賦形劑，其各有其尺寸，密度或形狀特征，所以混合物粉末控制起來比較復雜。

這種不均一性增加了分離的危險，這表現在某幾類微粒在儲存或在壓片機裝料斗中會慢慢分離。

這樣，在最終成形的每片片劑單粒中，每種活性物質含量迥異，另外，同一批片劑的內部硬度、崩解度或可口性也會大不一樣。

即使小心選擇活性物質和賦形劑的種類也不能完全消除這種危險。

另有人試圖用其它用于口溶型片劑的技術方案來提高片劑成分的均一性，例如專利申請FR?0301308(未公布)的申請人的方案，但是在控制不相容性方面都不能完全讓人滿意。

特別地，制備含有多種有效物質成分的片劑時的第二個技術問題是，當面臨活性物質之間的不相容性，或者活性物質和賦形劑之間的不相容性時，要選擇能夠一起使用的活性物質和賦形劑，當片劑中的成分增多時，其中的不相容性的風險也增加了。

為了降低不相容性的風險，人們提出了很多解決方法，特別是制備多層片劑的方法。多年來，這種片劑常有報道(Abrégéde?Pharmacie?Galénique[Abstract?of?Pharmaceutical?Pharmacy]，Le?Hir，3rd?ed.，p.269，Evaluation?of?bilayer?tablet?machines-A?case?study.S.P.Li，M.G.Karth，K.M.Feld，L.C.Di?Paolo，C.M.Pendharkar，R.O.Williams，Drug?Dev.Ind.Pharm.，21(5)，571-590(1995))。

這些片劑有至少兩層，通過接觸面粘在一起。

每層片劑各有其組分，在壓片流程中先后形成，這既控制了成分之間不均一性的危險，也控制了物化上不相容性的危險。

然而，這類片劑需要對配方進行調整，以保證不同層之間的粘合。

通常使用高壓力來獲取上述片劑，所制得的片劑的硬度常常高過100N，或者在至少一層片劑中加入粘合劑，粘合劑的量足以有效促進層與層之間的粘合。

另外，制備一種多層片劑需要對其中的每種粉末混合物重復壓力操作。

這樣，對于需要快速崩解的片劑，或者在要用聚合物包衣掩蓋其中活性物質的苦味的情況下，上述方案就無法令人滿意。眾所周知，聚合物包衣對壓力特別敏感，使用聚合物包衣與高壓力不相容，高壓力增加了包衣破損的可能性。