[發明專利]一種拆分托吡卡胺外消旋體的方法

有效

• 申請號: 201210142307.6
• 申請日: 2012-05-09
• 公開（公告）號: CN103387534A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發明（設計）人: 彭平;郭萍;張洪蘭;王先文
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40;C07B57/00
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種拆分托吡卡胺外消旋體的方法。

背景技術

托吡卡胺是一種散瞳藥。用于散瞳檢查及驗光等，亦可用于防治青少年假性近視。托吡卡胺是抗膽堿藥，能阻滯乙酰膽堿引起的虹膜括約肌及睫狀肌的興奮。其0.5%溶液可引起瞳孔散大，1%溶液可引起睫狀肌麻痹及瞳孔散大。

托吡卡胺是托品酸的合成衍生物，具有較低的解離常數，眼內通透性良好，組織擴散力強，起始迅速，維持時間短。用0.5%、1%托吡卡胺溶液滴眼后，在20-30分鐘內散瞳，并且調節麻痹作用達到高峰。隨后，其作用逐漸降低，調節麻痹（殘余的）２～６小時。散瞳（殘余的）約7小時。托吡卡胺是類似阿托品的藥物，可使閉角型青光眼眼壓急劇升高，也可能激發閉角型青光眼。

托吡卡胺為手性混合物，目前還沒有對其進行手性拆分的文獻資料報道。然而，手性藥物對映體在生物體內所產生的作用不同，通過對其進行手性拆分，可以使人們用藥更加精準、健康。

發明內容

為解決上述現有技術中所存在的問題，本發明提供了一種拆分托吡卡胺的方法。

具體而言，本發明提供了：

（1）一種拆分托吡卡胺外消旋體的方法，該方法包括：

1）使托吡卡胺外消旋體與手性拆分劑在手性溶劑中反應，以使所述托吡卡胺外消旋體形成兩種溶解性不同的手性鹽；以及

2）使所述的兩種溶解性不同的手性鹽通過結晶法分離，并分別通過堿化處理，從而得到彼此分離的托吡卡胺光活性異構體；

其中，所述手性拆分劑與所述手性溶劑的旋光性相同，并且所述手性拆分劑為乳酸。

（2）根據（1）所述的方法，其中，所述手性拆分劑與所述托吡卡胺外消旋體的摩爾比為(0.4-1):1。

（3）根據（1）所述的方法，其中，所述手性拆分劑為(S)-(+)-乳酸。

（4）根據（1）所述的方法，其中，每克所述托吡卡胺外消旋體在2~12ml所述手性溶劑中反應。

（5）根據（1）所述的方法，其中，所述手性溶劑選自(R)-(+)-1-苯乙醇、(S)-(-)-1-苯乙醇、(R)-(+)-1-苯丙醇、(S)-(-)-1-苯丙醇中的一種，優選為(R)-(+)-1-苯乙醇。

（6）根據（1）所述的方法，其中，在所述步驟1）中，使用與所述手性拆分劑旋光性相同的乳酸鹽引發劑。

（7）根據（6）所述的方法，其中，所述乳酸鹽引發劑與所述托吡卡胺外消旋體的質量比為(0.05-0.5):1。

（8）根據（6）所述的方法，其中，所述乳酸鹽引發劑選自(R)-(-)-乳酸銨、(S)-(+)-乳酸銨、(R)-(-)-乳酸鈉、(S)-(+)-乳酸鈉、(R)-(-)-乳酸鉀、(S)-(+)-乳酸鉀中的一種，或者與所述手性拆分劑的旋光性相同的多種。

（9）根據（1）所述的方法，其中，在所述步驟1）中，所述手性拆分劑溶于脂肪族醇中；優選地，所述脂肪族醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種；更優選地，所述脂肪族醇為甲醇。

（10）根據（1）所述的方法，其中，在所述步驟2）中，使用選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、二乙胺、三乙胺中的一種或多種進行所述堿化處理。

（11）根據（1）所述的方法，其中，在所述步驟2）中，在進行所述結晶法分離之后，在對溶解性較低的手性鹽進行所述堿化處理之前，對其進行酸化處理。

（12）根據（11）所述的方法，其中，使用選自硫酸、磷酸、鹽酸、亞硫酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、丙酸中的一種或多種進行所述酸化處理。

（13）根據（1）-（12）中任意一項所述的方法拆分得到的(S)-(-)-托吡卡胺或(R)-(+)-托吡卡胺。

本發明的方法與現有技術相比具有以下優點和積極效果：

本發明首次成功地實現了托吡卡胺外消旋體的拆分，而手性藥物對映體(S)-(-)-托吡卡胺和(R)-(+)-托吡卡胺在生物體內產生的作用不相同，通過藥物的手性拆分，可以使人們用藥更加精準、健康。

具體實施方式

以下通過具體實施方式的描述對本發明作進一步說明，但這并非是對本發明的限制，本領域技術人員根據本發明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發明的基本思想，均在本發明的范圍之內。

托吡卡胺的分子式為C₁₇H₂₀N₂O₂，分子量為284.35，CAS號為1508-75-4，其結構式為：