[發(fā)明專利]一種拆分托吡卡胺外消旋體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210142307.6
• 申請日: 2012-05-09
• 公開（公告）號: CN103387534A
• 公開（公告）日: 2013-11-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭平;郭萍;張洪蘭;王先文
• 申請（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大國際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司;北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D213/40
• 分類號: C07D213/40;C07B57/00
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業(yè)平;張?zhí)焓?/td>

1.一種拆分托吡卡胺外消旋體的方法，該方法包括：

1）使托吡卡胺外消旋體與手性拆分劑在手性溶劑中反應(yīng)，以使所述托吡卡胺外消旋體形成兩種溶解性不同的手性鹽；以及

2）使所述的兩種溶解性不同的手性鹽通過結(jié)晶法分離，并分別通過堿化處理，從而得到彼此分離的托吡卡胺光活性異構(gòu)體；

其中，所述手性拆分劑與所述手性溶劑的旋光性相同，并且所述手性拆分劑為乳酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述手性拆分劑與所述托吡卡胺外消旋體的摩爾比為(0.4-1):1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述手性拆分劑為(S)-(+)-乳酸。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，每克所述托吡卡胺外消旋體在2~12ml所述手性溶劑中反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述手性溶劑選自(R)-(+)-1-苯乙醇、(S)-(-)-1-苯乙醇、(R)-(+)-1-苯丙醇、(S)-(-)-1-苯丙醇中的一種，優(yōu)選為(R)-(+)-1-苯乙醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1）中，使用與所述手性拆分劑旋光性相同的乳酸鹽引發(fā)劑。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述乳酸鹽引發(fā)劑與所述托吡卡胺外消旋體的質(zhì)量比為(0.05-0.5):1。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述乳酸鹽引發(fā)劑選自(R)-(-)-乳酸銨、(S)-(+)-乳酸銨、(R)-(-)-乳酸鈉、(S)-(+)-乳酸鈉、(R)-(-)-乳酸鉀、(S)-(+)-乳酸鉀中的一種，或者與所述手性拆分劑的旋光性相同的多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述步驟1）中，所述手性拆分劑溶于脂肪族醇中；優(yōu)選地，所述脂肪族醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種；更優(yōu)選地，所述脂肪族醇為甲醇。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述步驟2）中，使用選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、二乙胺、三乙胺中的一種或多種進(jìn)行所述堿化處理。

11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述步驟2）中，在進(jìn)行所述結(jié)晶法分離之后，在對溶解性較低的手性鹽進(jìn)行所述堿化處理之前，對其進(jìn)行酸化處理。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，使用選自硫酸、磷酸、鹽酸、亞硫酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、乙酸、丙酸中的一種或多種進(jìn)行所述酸化處理。

13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任意一項所述的方法拆分得到的(S)-(-)-托吡卡胺或(R)-(+)-托吡卡胺。