[發明專利]基于穿膜肽的口服復合納米載體及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201210141102.6
• 申請日: 2012-05-09
• 公開（公告）號: CN102743338A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 周建平;呂慧俠;張銀龍;張振海;姜天玥;孫博
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/42
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，具體的說是利用穿膜肽和固體脂質納米粒構建一種新型口服復合納米載體。此復合納米載體的特征在于利用固體脂質納米粒在胃腸道內特殊的吸收途徑和穿膜肽的促吸收作用，有效解決口服難吸收藥物的吸收問題，提高藥物的口服生物利用度。

背景技術：

穿膜肽(cell-permeable?peptides，CPPs)是一類具有較強細胞膜穿透能力的多肽，它們具有高效穿過細胞膜而不損傷細胞膜結構和功能的特點。多數研究證明穿膜肽在常規的用量范圍內基本沒有毒性。穿膜肽可以促進多肽、蛋白質等難吸收藥物在鼻腔粘膜、腸道粘膜、肺部給藥、皮膚給藥的吸收，從而使很多藥物和治療方法重獲新生。有研究證明，采用長鏈脂肪酸對水溶性穿膜肽進行修飾，可以增加穿膜肽的兩親性，從而使其更容易插入到磷脂雙分子層中。此外，修飾后的穿膜肽細胞攝取能力會明顯增強。

固體脂質納米粒(solid?lipid?nanoparticles，SLN)系指以生物相容的高熔點脂質為骨架材料制成的納米球。SLN作為藥物傳遞系統載體，與常見的藥物載體相比具有生物相容性好、可生物降解、載藥能力強、物理化學存儲穩定、對靶器官有特異趨向性、成本低和利于大規模生產等優點，是一種具有發展前景的新型給藥系統。

研究表明，固體脂質納米粒作為口服藥用載體，可以在一定程度上改善難吸收藥物的口服吸收，但其主要經Peyer結上的M細胞或胞飲作用轉運，吸收較為有限。常見的吸收促進劑連續使用會給粘膜造成直接損傷，使其臨床使用時受到了限制。因此急需開發一種既能有效的促進納米粒的口服吸收，又對胃腸道粘膜及其人體的生理功能造成最小傷害的口服納米粒載體。

發明內容：

本發明目的旨在提供一種脂質穿膜肽修飾固體脂質納米粒的新型口服復合納米載體及其制備方法和用途。

所述的復合納米載體，其特征在于：它含有難吸收藥物、固體脂質材料、穩定劑和脂質穿膜肽。

所述的復合納米載體，其特征在于：按質量比：它含有0.1～30％的難吸收藥物，10～98％的固體脂質材料，0.1～60％的穩定劑，0.01～25％的脂質穿膜肽，0～20％抗氧化劑，0～95％凍干支撐劑，0～95％的水。

所述的復合納米載體，其特征在于所述的難吸收藥物包括下列的一種或多種：紫杉醇、多烯紫杉醇、多柔比星、表柔比星、長春新堿、9-羥基喜樹堿、藤黃酸。

所述的復合納米載體，其特征在于所述的固體脂質材料選自各種長鏈脂肪酸以及脂肪酸的甘油酯的一種或多種。

所述的復合納米載體，其特征在于所述的穩定劑是磷脂和(或)表面活性劑，磷脂選自天然磷脂、半合成磷脂和全合成磷脂的一種或多種，表明活性劑選自泊洛沙姆188和吐溫80的一種或兩種。

所述的復合納米載體，其特征在于所述的脂質穿膜肽為精氨酸(Arginine，R)的直鏈聚合物R_n(n＝5～16)，它們的N端被脂肪酸修飾，脂肪酸優選碳鏈為8～20碳原子的，更優選的硬脂酸(Stearic?Acid，SA)。

所述的復合納米載體，其特征在于可以制備難吸收藥物的口服藥物制劑。

有益成果：當制備的復合納米載體口服后，首先帶正電荷的納米粒可以吸附帶帶負電的胃腸道表面，增加納米粒的局部濃度，其次脂質穿膜肽可以抑制P-糖蛋白的外排作用，從而促進納米粒口服吸收，提高藥物口服生物利用度。

附圖說明：

圖1為市售制劑(Taxol)大鼠口服給藥后的血藥濃度-時間曲線(n＝6)。

圖2為紫杉醇固體脂質納米粒(PTX-SLN)大鼠口服給藥后的血藥濃度-時間曲線(n＝6)。

圖3為SA-R₈修飾紫杉醇固體脂質納米粒(SA-R₈-PTX-SLN)大鼠口服給藥后的血藥濃度-時間曲線(n＝6)。

以下通過非限定性實施例進一步詳細說明本發明，本發明的保護范圍，不局限于此。

具體實施方式：

下列實施例中R為精氨酸，SA為硬脂酸

實施例1：穿膜肽修飾9-羥基喜樹堿固體脂質納米粒

(1)穿膜肽的合成

采用固相合成法合成SA-R₉，具體過程如下：