[發(fā)明專利]兩親性三嵌段聚合物及其制備方法和siRNA藥物載體有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210140883.7 | 申請日： | 2012-05-08 |
| 公開（公告）號： | CN102786695A | 公開（公告）日： | 2012-11-21 |
| 發(fā)明（設計）人： | 張必良;周麗 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 |
| 主分類號： | C08G81/00 | 分類號： | C08G81/00;C08G63/91;C08G65/48;A61K48/00;A61K47/48 |
| 代理公司： | 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224 | 代理人： | 萬志香 |
| 地址： | 510530 廣東省*** | 國省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 兩親性三嵌段 聚合物 及其 制備 方法 sirna 藥物 載體 | ||
1.一種兩親性三嵌段聚合物，其特征是，它為聚羥基脂肪酸酯、親水性聚合物及陽離子化合物共聚形成的聚合物，其結(jié)構(gòu)通式I為：[mA-B-C]或[mB-A-C]，其中：A來源于聚羥基脂肪酸酯，mA表示聚羥基脂肪酸酯的單甲醚；B來源于親水性聚合物，mB表示親水性聚合物的單甲醚；C來源于陽離子化合物；所述陽離子化合物為陽離子肽、陽離子酯質(zhì)、或陽離子聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述聚羥基脂肪酸酯的結(jié)構(gòu)通式如下：
其中n＝1，2，3，或4；m表示聚合度；R為側(cè)鏈，是C1-C7的烷基，或由苯氧基、鹵素、苯基或取代的苯基取代的C1-C7烷基，或是C2-C5的烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述聚羥基脂肪酸酯是聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚3-羥基丁酸-3-羥基戊酸共聚酯、聚3-羥基丁酸-4-羥基丁酸酯、聚3-羥基丁酸-3-羥基己酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述聚羥基脂肪酸酯是聚3-羥基丁酸-4-羥基丁酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述聚羥基脂肪酸酯的數(shù)均分子量范圍是500至10,000道爾頓。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述聚羥基脂肪酸酯的數(shù)均分子量范圍是500至4000道爾頓。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述陽離子肽為賴氨酸-丙氨酸-亮氨酸-丙氨酸、聚左旋賴氨酸或魚精蛋白；所述陽離子脂質(zhì)為二油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇二油酰卵磷脂或胺乙基胺基甲酰基膽固醇；所述陽離子聚合物為聚乙烯亞胺、精胺、亞精胺、二亞乙基三胺、三亞乙基四胺、四亞乙基五胺、五亞乙基六胺或殼聚糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述陽離子肽是聚左旋賴氨酸；所述陽離子脂質(zhì)是胺乙基胺基甲酰基膽固醇；所述陽離子聚合物是聚乙烯亞胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兩親性三嵌段聚合物，其特征是，所述親水性聚合物是聚乙二醇，其具有的數(shù)均分子量是400至8,000道爾頓。
10.一種權(quán)利要求1-9任一項所述的兩親性三嵌段聚合物的合成方法，其特征是，包括以下步驟：以端丙烯基聚羥基脂肪酸酯單甲醚-聚乙二醇為大分子引發(fā)劑或端丙烯基聚乙二醇單甲醚-聚羥基脂肪酸酯為大分子引發(fā)劑，通過邁克爾加成與陽離子化合物的氨基反應得到兩親性三嵌段聚合物；
上述陽離子化合物為陽離子肽、陽離子酯質(zhì)、或陽離子聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的合成方法，其特征是，所述端丙烯基聚羥基脂肪酸酯單甲醚-聚乙二醇大分子引發(fā)劑是由端羥基聚羥基脂肪酸酯單甲醚-聚乙二醇在活化劑的作用下，將其末端羥基轉(zhuǎn)變?yōu)楸┗玫剑簧鲜龌罨瘎槟芑罨u基的試劑、丙烯酸酯單體或甲基丙烯酸酯單體。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的合成方法，其特征是，所述端丙烯基聚乙二醇單甲醚-聚羥基脂肪酸酯大分子引發(fā)劑是由端羥基聚乙二醇單甲醚-聚羥基脂肪酸酯在活化劑的作用下，將其末端羥基轉(zhuǎn)變?yōu)楸┗玫剑簧鲜龌罨瘎槟芑罨u基的試劑、丙烯酸酯單體或甲基丙烯酸酯單體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的合成方法，其特征是，所述能活化羥基的試劑為六亞甲基二異氰酸酯、羰基二咪唑、異佛爾酮二異氰酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺、或N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺；所述丙烯酸酯單體為丙烯酰氯。
14.一種siRNA藥物運輸載體，其特征是，其是活性成分為權(quán)利要求1-9任一項所述兩親性三嵌段聚合物的帶正電荷的納米顆粒，所述納米顆粒的粒徑為50-400nm，其zeta電勢為5-60mV。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的siRNA藥物運輸載體，其特征是，所述兩親性三嵌段聚合物為mP3/4HB0.5-PEG2-lPEI1.8或mPEG0.4-P3/4HB0.5-lPEI1.8。
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