[發明專利]一種普盧利沙星的制備方法

有效

• 申請號: 201210139610.0
• 申請日: 2012-05-08
• 公開（公告）號: CN102718781A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 張翔;李明驗;黃耀宗
• 申請（專利權）人: 四川科倫藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 張韜

技術領域

本發明涉及一種喹諾酮類抗菌藥物新的制備方法，具體涉及一種普盧利沙星的制備方法。?

背景技術

普盧利沙星(prulifloxacin)，是由日本新藥株式會社與明冶治果公司共同研發的氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年在日本首次上市。本品具有廣譜抗菌活性，對金葡菌的抗菌活性與氧氟沙星(ofloxacin)相似，大于環丙沙星（ciprofloxacin)，對鏈球菌的活性比氧氟沙星大5倍，對大腸桿菌的活性與環丙沙星相當，對肺炎克雷伯菌、粘質沙雷菌、綠膿桿菌的抗菌活性比環丙沙星和氧氟沙星大2～3倍，臨床可用于治療肺炎、急慢性支氣管炎、咽喉炎和呼吸道慢性繼發性感染等。?

如下化學式，專利CN1024194C報道使用4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環烯戊二酮-X（（DMDO-X，X為鹵素）與6-氟-7-哌嗪-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸（化合物Ⅱ）反應得到普盧利沙星。化合物Ⅱ研究報道廣泛，且有市售，該方法成為普盧利沙星現階段最主要的合成路線。?

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環烯戊二酮-X可以是下化學式4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環烯戊二酮-Cl（DMDO-Cl）、4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環烯戊二酮-Br（DMDO-Br）、4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環烯戊二酮-I（DMDO-I）三物質中任意一種，其中DMDO-Cl來源易得，但反應活性及效果差。DMDO-Br不易制得，所以Tatsuya?Fuii等[Chem.Pharm.Bull.43(11)，1872-1877(1995)]報道，將DMDO-Cl與溴化鈉在有機溶劑中反應，過濾，?制得的DMDO-Br濾液用于反應。但同樣有反應活性不高等特點。DMDO-I反應活性最好，但有來源及儲存困難等缺點。居于DMDO-I反應活性最好的原因，有必要研究出一種采用來源易得的DMDO-Cl原料，轉化為DMDO-I去反應，利用反應活性最好的條件，用于普盧利沙星的合成。?

發明內容

本發明的目的在于公開一種普盧利沙星新的制備方法。?

本發明目的是通過如下技術方案實現的：?

本發明提供一種合成普盧利沙星(prulifloxacin，1)的方法，其特征在于該方法包括如下步驟：?

步驟1、以4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環烯戊二酮（DMDO-Cl）為起始原料，加入碘化物，在有機溶劑Ⅰ中攪拌得反應液A；?

步驟2、反應液A不經分離，直接與下式Ⅱ化合物（6-氟-7-哌嗪-1-甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸）、堿類物質、二甲基甲酰胺混合，一鍋法反應得到普盧利沙星，原料投料比以摩爾數計，DMDO-Cl：碘化物：有機溶劑Ⅰ:化合物Ⅱ：堿類物質:二甲基甲酰胺=1～2:1～3:5～1000:1:1～3:10～2000，投料摩爾比優選為1.1～1.5:1.4～2.5:10～40:1:1.3～2.5:30～200。?

所述的碘化物為碘化鈉、碘化鉀中的至少一種，優選為碘化鈉；所述的有機溶劑Ⅰ為丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈中的任意一種或幾種的混合?溶劑，優選為丙酮；?

所述的堿類物質為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、Cs₂CO₃、DIPEA(N，N-二異丙基乙胺)中的至少一種，優選為碳酸氫鉀或DIPEA。?

本發明方法使用的DMDO-Cl原料便宜易得、易存儲運輸，且制備過程活性高，該方法合成普盧利沙星收率高、純度提高、操作簡便，解決了現有技術存在DMDO-X反應活性低或者貯藏困難的問題，利于工業化生產。?

下面實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。?

實驗例1：比較實驗?

1、參照文獻Chem.Pharm.Bull.43(11)1872-1877,1995報道方法制備普盧利沙星?