[發(fā)明專利]一種制備選擇性抗凝血藥替卡格雷及其中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210138562.3
• 申請日: 2012-05-04
• 公開（公告）號: CN102659815A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 安榮昌;董學(xué)軍;王偉華;莊大浪;徐全文;彭少平;陳平;陳星;蔡振偉
• 申請（專利權(quán)）人: 開原亨泰制藥股份有限公司;上海泓博智源醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;C07D487/04
• 代理公司: 北京萬慧達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11111
• 代理人: 楊穎;張一軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有選擇性的抗凝血藥化合物替卡格雷及其藥學(xué)上可接受的鹽的全新的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

替卡格雷，英文名：Ticagrelor；曾用代號：ADZ6140，AR-C126532，屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學(xué)名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氯苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇。該藥是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor2,P2)亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進(jìn)行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。替卡格雷相比其競爭者氯吡格雷最引人注意的優(yōu)勢是可以顯著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一種前景廣闊的抗凝血藥。

現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于替卡格雷的合成方法有關(guān)的專利文獻(xiàn)包括US6525060,US20030148888及WO2011017108等，它們公開了多個合成方法。其中專利US20030148888公開了以硫代巴比妥酸（I-5）合成目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線(見合成路線1)。I-5經(jīng)烷基化、與對甲苯胺重氮化縮合、三氯氧磷氯化以及催化氫解反應(yīng)制得I-7,化合物I-7在三乙胺作用下與中間體I-4縮合得I-8,化合物I-8經(jīng)亞硝酸鈉/乙酸環(huán)合制得8-氮雜嘌呤類衍生物I-9,化合物I-9與I-10經(jīng)環(huán)合、酸解脫除丙酮叉保護(hù)基制得替卡格雷。

合成路線1

專利US6525060(見合成路線2)公開了經(jīng)由2-丙硫基-4,6-二氯-5硝基嘧啶（II-1）合成目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線。化合物II-1與II-2在N，N-二異丙基乙胺作用下縮合，所得的II-3經(jīng)鐵粉/乙酸還原、亞硝基異戊酯（i-AmONO）環(huán)合、氨化得8-氮雜腺嘌呤類衍生物II-6,化合物II-6在丁基鋰作用下與2-三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯II-7反應(yīng)后，再經(jīng)溴代、與手性中間體II-10縮合，最后經(jīng)二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）還原酯基、酸解脫除亞異丙基保護(hù)得到替卡格雷。

合成路線2

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明公開了一種替卡格雷的制備新方法(見合成路線3)。該方法中,以天然D-核糖為原料經(jīng)多步反應(yīng)制得具有復(fù)雜手性化合物A。同時，在合成替卡格雷的過程中涉及到多個全新中間體，技術(shù)路線新穎，操作簡便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

合成路線3

由此可見，本發(fā)明首先涉及替卡格雷關(guān)鍵中間體I，其具有式I所示的結(jié)構(gòu)，

其中R1、R2單獨(dú)或相同地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基；R4為鹵素、羥基或三氟甲磺酸基；R5為硝基、亞硝基、羥胺或取代氨基。

本發(fā)明還涉及制備上述替卡格雷關(guān)鍵中間體I的方法，包括：化合物A與B

反應(yīng)得到中間體I。

其中化合物A的制備可參考(J.Org.Chem.70,6885,2005;J.Org.Chem.55,3853,1990)文獻(xiàn)中的方法，其以D-核糖為原料，丙酮叉保護(hù),經(jīng)羥胺反應(yīng)，合環(huán)等反應(yīng)制得（見合成路線4），其中脫除N上保護(hù)基還可采用芐基轉(zhuǎn)化各種氨基甲酸酯的方法進(jìn)行。

合成路線4

化合物B的制備可參考WO2011017108A2文獻(xiàn)中的方法，其以4,6-二羥基-2-巰基嘧啶，經(jīng)烷基化，硝化，氯化制得（見合成路線5）。

合成路線5

其次，本發(fā)明涉及替卡格雷關(guān)鍵中間體II，其具有式II所示的結(jié)構(gòu)，

其中R1、R2單獨(dú)或相同地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基；R5為硝基、亞硝基、羥胺或取代氨基；R6為（取代）芳氧基、（取代）雜環(huán)芳氧基或三氮唑。

本發(fā)明還涉及制備上述替卡格雷關(guān)鍵中間體II的方法，包括：中間體I與R₆H或R₆的陰離子鹽反應(yīng)得到中間體II。