[發明專利]一種制備選擇性抗凝血藥替卡格雷及其中間體的方法有效
| 申請號： | 201210138562.3 | 申請日： | 2012-05-04 |
| 公開（公告）號： | CN102659815A | 公開（公告）日： | 2012-09-12 |
| 發明（設計）人： | 安榮昌;董學軍;王偉華;莊大浪;徐全文;彭少平;陳平;陳星;蔡振偉 | 申請（專利權）人： | 開原亨泰制藥股份有限公司;上海泓博智源醫藥技術有限公司 |
| 主分類號： | C07D498/18 | 分類號： | C07D498/18;C07D487/04 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 制備 選擇性 抗凝 血藥替卡格雷 及其 中間體 方法 | ||
1.替卡格雷關鍵中間體I，其具有式I所示的結構，
其中R1、R2單獨或相同地選自氫、烷基、環烷基、芳基；R3、R4為鹵素、羥基或三氟甲磺酸基；R5為硝基、亞硝基、羥胺或取代氨基。
2.制備權利要求1所述的替卡格雷關鍵中間體I的方法，包括：化合物A與B
反應得到中間體I
其中R1、R2單獨或相同地選自氫、烷基、環烷基、芳基，優選為甲基；R3、R4為鹵素、羥基或三氟甲磺酸基，優選為鹵素；R5為硝基、亞硝基、羥胺或取代氨基，優選為硝基。
3.替卡格雷關鍵中間體II，其具有式II所示的結構，
其中R1、R2單獨或相同地選自氫、烷基、環烷基、芳基；R5為硝基、亞硝基、羥胺或取代氨基；R6為（取代）芳氧基、（取代）雜環芳氧基或三氮唑。
4.制備權利要求3所述的替卡格雷關鍵中間體II的方法，包括：中間體I與R6H或R6的陰離子鹽反應得到中間體II，
其中R1、R2單獨或相同地選自氫、烷基、環烷基、芳基；R5為硝基、亞硝基、羥胺或取代氨基；R6為（取代）芳氧基、（取代）雜環芳氧基或三氮唑，優選為（取代）芳氧基，苯環上的取代基優選為（單或多取代的）甲基或甲氧基。
5.替卡格雷關鍵中間體III，其具有式III所示的結構，
其中R1、R2單獨或相同地選自氫、烷基、環烷基、芳基；R6為（取代）芳氧基、（取代）雜環芳氧基或三氮唑。
6.制備權利要求5所述的替卡格雷關鍵中間體III的方法，包括：中間體II經還原、重氮化環合得到中間體III，
其中R1、R2單獨或相同地選自氫、烷基、環烷基、芳基；R6為（取代）芳氧基、（取代）雜環芳氧基或三氮唑。
7.一種制備替卡格雷及其鹽的方法，包括；中間體III與化合物C
反應得到化合物D
化合物D與化合物E反應，
再經羧酸酯還原、脫丙酮叉保護基、成鹽得到替卡格雷及其鹽，
其中R7為氫、硅烷氧基、烷基醚或烷氧基，優選為甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；R8為鹵素或（取代）磺酸酯，優選為溴或碘；R7與R8可環合為環狀結構；“C=R9”為“C=O”或“CH2”，“C=R9”優選為酮基。
8.根據權利要求2所述方法，其中R1、R2為甲基，R3、R4為鹵素、R5為硝基。
9.根據權利要求4所述的方法，其中R6為（取代）芳氧基，苯環上的取代基為（單或多取代的）甲基或甲氧基。
10.根據權利要求7所述的方法，其中R7為甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；R8為溴或碘；“C=R9”為酮基。
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