[發明專利]1-烷基-哌啶-4-磺酰芐胺的合成方法

有效

• 申請號: 201210133968.2
• 申請日: 2012-05-03
• 公開（公告）號: CN102659668A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 茅仲平;馬東旭;葛永輝;任雪景;高海龍
• 申請（專利權）人: 蘇州漢德創宏生化科技有限公司
• 主分類號: C07D211/54
• 分類號: C07D211/54
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林;嚴志平

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體，尤其是涉及一種醫藥中間體的制備方法，屬于化工合成技術領域。

背景技術

哌啶-4-磺酰胺類化合物是一種重要的醫藥中間體,因其被廣泛用于合成治療多種疾病的活性藥物分子而廣受關注（WO200602482，WO2008004941，?WO2008101979，WO2010070032）。如用于合成治療心血管疾病，趨化因子相關疾病(如哮喘,過敏，風濕性關節炎等疾病)，神經系統疾病，HCV（丙型肝炎），細菌及病毒感染，免疫系統相關疾病，癌癥等藥物。

1-烷基-哌啶-4-磺酰胺類的合成目前鮮有報道。已知的方法是專利WO2008112851報道的合成1-甲基-哌啶-4-磺酰胺的方法。該方法以1-甲基-4-氯-哌啶為原料，經格氏化反應，-78^oC下和氯化亞砜反應生成1-甲基-哌啶-4-磺酰氯，再于-78^oC下氨解得到產物1-甲基-哌啶-4-磺酰胺。該方法收率低，且反應需要的條件苛刻，工業放大生產難度大，成本高，不宜在工廠進行生產放大。

發明內容

為解決現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種低成本、易操作、高效、高產率的1-烷基-哌啶-4-磺酰芐胺的合成方法。

為達到上述目的，本發明是通過以下的技術方案來實現的：

1-烷基-哌啶-4-磺酰芐胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰芐胺的合成：將原料1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯溶于四氫呋喃（THF）溶劑中，四氫呋喃與所述的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的體積重量比(ml/g)為5～20:1，然后向溶液中加入堿，在堿性條件下加入芐胺，所述的堿和芐胺的加入量與1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的摩爾比為1～3:1～2:1，在0-10℃度攪拌至反應完全（約3小時左右），向上述體系中加入水，然后通過乙酸乙酯萃取、有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到黃色固體。所述的黃色固體用石油醚或者乙酸乙酯打漿，石油醚或者乙酸乙酯與所述的黃色固體的體積重量比為：5～10：1，然后經過減壓抽濾得到1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰芐胺；

（2）哌啶-4-磺酰芐胺的合成：將步驟（1）得到的1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰芐胺中加入飽和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液，飽和的HCl甲醇溶液的加入量與1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰芐胺的體積重量比(ml/g)為5～20:1，在室溫條件下反應至反應完全（約3小時左右），減壓濃縮后得到白色固體，然后向白色固體中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，飽和的碳酸氫鈉水溶液的加入量與白色固體的體積重量比(ml/g)為10～20:1，再通過萃取、洗滌、干燥、濃縮后得到哌啶-4-磺酰芐胺；

（3）1-烷基-哌啶-4-磺酰芐胺的合成：將步驟（2）所述的哌啶-4-磺酰芐胺溶于二甲基甲酰胺（DMF）溶劑中，所述的二甲基甲酰胺與所述的哌啶-4-磺酰芐胺的體積重量比(ml/g)為5～30:1，然后向溶液中加入堿，在堿性條件下加入烷基鹵代物或者烷基磺酸酯，所述的哌啶-4-磺酰芐胺、堿和烷基鹵代物或者烷基磺酸酯的摩爾比為1：2～5：3～10，加熱至50～100℃攪拌12～24小時，然后冷卻至室溫后，經過乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮、石油醚或者乙酸乙酯打漿后得到1-烷基-哌啶-4-磺酰芐胺。

本發明的有益效果是：本發明所述的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺類化合物的合成方法所使用的原料價格低、成本低廉、容易得到，其通過與不同的烷基鹵代物或烷基磺酸酯反應，可以合成不同烷基取代的1-烷基-哌啶-4-磺酰胺類化合物，填補了該領域的空白。且本發明合成路線短、產率高、得到的產品化學純度高，所有反應均不需特殊生產設備，無（極）低溫操作，所得中間體和最終產物都不需柱色譜和結晶純化。本發明極大地降低了生產成本，便于工業放大生產，為市場提供高純度產品，從而獲得更高的經濟效益。

附圖說明

圖1為本發明所述的合成路線圖；

圖2?為1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰芐胺的高效液相色譜圖;

圖3為哌啶-4-磺酰芐胺的高效液相色譜圖;

圖4?為1-甲基-哌啶-4-磺酰芐胺的高效液相色譜圖;

圖5為1-乙基-哌啶-4-磺酰芐胺的高效液相色譜圖;

圖6為1-異丙基-哌啶-4-磺酰芐胺的高效液相色譜圖;

圖7為1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰芐胺的核磁氫譜圖；