[發明專利]2,4-二芳基噻唑衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途

無效

• 申請號: 201210133961.0
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN102838592A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: 司書毅;王彥昶;牛玉強;李妍;李永臻;姜威;張晶;韓小敏;劉偉
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D277/24;A61K31/427;A61K31/426;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 程泳

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種2,4-二芳基噻唑衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途。?

背景技術

癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病。自上世紀40年代第一個抗癌藥物——氮芥問世以來，科學家從植物中分離提取出若干具有潛在細胞毒活性的天然產物，在此基礎上通過結構修飾獲得了多種顯示明確抗腫瘤活性的化合物，其中長春堿、依托泊苷、紫杉醇等相繼被批準用于臨床治療癌癥。然而，這些天然產物藥物的資源有限，其分子結構復雜，化學合成困難，不易規模化生產，故尋找結構簡單的小分子抗腫瘤藥物勢在必行。?

發明內容

本發明人經過創造性的勞動和大量的試驗，得到了一類新的2,4-二芳基噻唑衍生物，并且驚奇地發現，該類衍生物對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制作用，具有作為抗腫瘤藥物的潛力。由此提供了下述發明：?

本發明的一個方面涉及式Ⅰ所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，?

其中，R1為下面的式Ⅱ或式Ⅲ所示的結構，?

其中波浪線?表示R1中與式Ⅰ連接的位點；?

R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9獨立地選自氫、羥基、C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基、C₁-C₆的直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的芐氧基、以及鹵素原子F、Cl、和Br；?

表示單鍵或雙鍵，當表示單鍵時，X選自NH、S、O、CH₂、SCH=CH、CH=CH、N=CH、和CH=N，當表示雙鍵時，X選自N和CH；?

Y選自NH、S、O、CH₂、CH=CH、N=CH、和CH=N；?

Z選自NH、S、O、CH₂、CH=CH、N=CH、和CH=N。?

根據本發明任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，?

其中，R2、R?3、R4、R5、R6、R7獨立地選自氫和羥基，R8、R9獨立地選自C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基。?

根據本發明任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，?

其中，R8、R9獨立地甲基、乙基、丙基、以及異丙基。?

根據本發明任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，?

其中，R2、R6、R7均為氫，R3、R4、R5獨立地選自氫和羥基。?

根據本發明任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于如下（1）－（3）項中的任一項或者多項：?

（1）R3、R4獨立地選自氫和羥基，R5為羥基；?

（2）R8為乙基，R9為甲基；?

（3）X為N，Y為S，Z為N。?

根據本發明任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其選自如下的化合物，或其藥學上可接受的鹽（表1）：?

本發明的另一方面涉及一種藥物組合物，其含有本發明中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；可選地，所述藥物組合物還含有藥學上可接受的載體或輔料。?

通常本發明藥物組合物含有0.1－90重量％的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽。藥物組合物可根據本領域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將式Ⅰ化合物和/或立體異構體與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結合，制成可作為人用的適當的施用形式或劑量形式。?