[發明專利]2,4-二芳基噻唑衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途

無效

• 申請號: 201210133961.0
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN102838592A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: 司書毅;王彥昶;牛玉強;李妍;李永臻;姜威;張晶;韓小敏;劉偉
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D277/24;A61K31/427;A61K31/426;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 程泳

1.式Ⅰ所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R1為下面的式Ⅱ或式Ⅲ所示的結構，

其中波浪線表示R1中與式Ⅰ連接的位點；

R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9獨立地選自氫、羥基、C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基、C₁-C₆的直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的芐氧基、以及鹵素原子F、Cl、和Br；

表示單鍵或雙鍵，當表示單鍵時，X選自NH、S、O、CH₂、SCH=CH、CH=CH、N=CH、和CH=N，當表示雙鍵時，X選自N和CH；

Y選自NH、S、O、CH₂、CH=CH、N=CH、和CH=N；

Z選自NH、S、O、CH₂、CH=CH、N=CH、和CH=N。

2.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，R2、R?3、R4、R5、R6、R7獨立地選自氫和羥基，R8、R9獨立地選自C₁-C₆的直鏈或支鏈烷基。

3.根據權利要求1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，R8、R9獨立地甲基、乙基、丙基、以及異丙基。

4.根據權利要求1或2所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中，R2、R6、R7均為氫，R3、R4、R5獨立地選自氫和羥基。

5.根據權利要求1或4中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其特征在于如下（1）－（3）項中的任一項或者多項：

（1）R3、R4獨立地選自氫和羥基，R5為羥基；

（2）R8為乙基，R9為甲基；

（3）X為N，Y為S，Z為N。

6.根據權利要求1所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其選自如下的化合物，或其藥學上可接受的鹽：

4-（2-（3-甲基-1-氫-2-吡咯基）-4-噻唑基）-1,2-苯二酚，

4-（2-（3-甲基-2-噻吩基）-4-噻唑基）-1,2-苯二酚，

4-（2-（3-甲基-1-氫-2-吡咯基）-4-噻唑基）-1,3-苯二酚，

4-（2-（3-甲基-2-噻吩基）-4-噻唑基）-1,3-苯二酚，

4-（2-（4-乙基苯基）-4-噻唑基）-1,2-苯二酚，和

4-（2-（4-乙基苯基）-4-噻唑基）-1,3-苯二酚。

7.一種藥物組合物，其含有權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽；可選地，所述藥物組合物還含有藥學上可接受的載體或輔料。

8.權利要求1至6中任一項所述的化合物的制備方法，包括下述步驟：

1）硫氰酸鉀與氯甲酸乙酯反應生成異硫氰基甲酸乙酯，異硫氰基甲酸乙酯再分別與不同的五元或六元芳基環反應，生成化合物Ⅳ；

2）化合物Ⅳ也可以通過氰基取代的R₁制備：

3）R₂取代的氯代乙酰氯分別與不同的五元或六元芳基環反應生成化合物Ⅴ，

4）化合物Ⅳ和Ⅴ在Ac₂O作用下生成化合物I’，

其中，R1、R2、R?3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Z的定義如前面權利要求1－6中任一項所述，此時X為N，Y為S。

9.權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的藥物組合物在制備抗腫瘤的藥物中的用途；具體地，所述腫瘤為肺癌、肝癌、或宮頸癌。

10.權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的藥物組合物在制備抑制腫瘤細胞的藥物或試劑中的用途；具體地，所述腫瘤細胞為肺癌細胞、肝癌細胞、或宮頸癌細胞。

11.一種在體內或體外抑制腫瘤細胞的方法，包括使用有效量的權利要求1至6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者權利要求7所述的藥物組合物的步驟；具體地，所述腫瘤細胞為肺癌細胞、肝癌細胞、或宮頸癌細胞。