[發明專利]恩替卡韋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201210131581.3
• 申請日: 2012-04-21
• 公開（公告）號: CN102652737A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 胡李斌;彭俊清;李巧霞;胡功允
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/522;A61P1/16;A61P31/20
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體的涉及恩替卡韋片及其制備方法。

背景技術

恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥嘌呤核苷類似物，具有如下化學結構，分子式為C₁₂H₁₅N₅O₃，分子量277.3，恩替卡韋通常含有一分子結晶水，其一水合物的分子式為C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量為295.3。

恩替卡韋片最早是由美國比利斯托爾-邁爾斯斯奎布公司開發的，上市銷售的商品名為博路(Baraclude)恩替卡韋片的劑量為0.5mg和1.0mg，而片重分別為約206mg和約412mg，即恩替卡韋在藥物組合物中的比例僅為約0.25％。因此，保證藥物組合物中的主藥含量均勻度是至關重要的。

R·J·科隆諾等人在中國專利200510128719.4(授權公告號CN1813753B)中公開了低劑量恩替卡韋制劑及其制備方法，具體的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韋的藥物制劑，并且是通過下述步驟的方法制備的：(a)將恩替卡韋和聚維酮溶于溶劑中，其中所述溶劑是水或調節過pH的水；(b)將步驟(a)的溶液噴霧到同時運動著的載體基質上；(c)干燥步驟(b)所述包衣恩替卡韋的載體基質以除去所述溶劑；(d)將步驟(c)所述干燥的包衣恩替卡韋的載體基質與其他所需成分混合制成所述藥物組合物，可以有效的保證制劑產品中恩替卡韋的含量均勻度。但是恩替卡韋一水合物在水中的溶解性較差，默克索引的數據顯示恩替卡韋一水合物在水中的溶解度僅為2.4mg/mL，根據該專利實施例4，制備1mg的恩替卡韋片劑，將恩替卡韋溶解于純化水中，則至少需要0.42mL純化水，即0.455g恩替卡韋-粘合劑-純化水溶液，而剩余的基質重量僅0.094g，即在一步制粒的過程中需要噴入相當于基質重量的5倍量的溶液，這顯然是不適合工業化生產的。雖然恩替卡韋在酸性條件下的溶解度略高于純水中的溶解度，使用調節過pH的水(調節至酸性)可以減少溶劑的用量，但研究表明恩替卡韋在酸性條件下不穩定，使用調節過pH的水作為制粒溶劑會導致產品的穩定性變差。

楊喜鴻在中國專利200710009952.X(授權公告號CN101181224B)中公開了恩替卡韋的固體分散體及其制備方法，以及含有所述固體分散體的恩替卡韋藥物組合物。通過制備固體分散體，可以改善恩替卡韋的水溶性，促進產品溶出，同時也能保證產品的含量均勻度。但制備固體分散體的工藝過程比較復雜，產業化生產的難度較大。

發明內容

本發明的第一方面，提供了一種恩替卡韋片，按重量計含有恩替卡韋一水合物0.2％～1％，填充劑85％～98％，粘合劑0％～5％，崩解劑0％～10％，助流劑0％～2％，潤滑劑0.5％～2％，其中恩替卡韋一水合物是以粉末的形式加入的，并且恩替卡韋一水合物的粒徑d(0.9)≤50μm，優選d(0.9)≤30μm，更優選d(0.9)≤20μm。

根據本發明，粒徑d(0.9)具有這樣的含義，即當d(0.9)＝50μm時表示所描述的整個顆粒群體中，按體積計有90％的粒子粒徑小于等于50μm。

根據本發明，單個恩替卡韋片中含有活性成分恩替卡韋(不計結晶水)的量優選為0.25mg、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg；更優選為0.5mg和1.0mg。

根據本發明，填充劑選自單水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、玉米淀粉、預膠化淀粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或幾種，優選單水乳糖和微晶纖維素。

根據本發明，粘合劑選自聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素，優選聚維酮，更優選為聚維酮K30。

根據本發明，崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素，優選交聯聚維酮。

根據本發明，助流劑選自二氧化硅、膠態二氧化硅、微粉硅膠。

根據本發明，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉，優選硬脂酸鎂。

根據本發明，恩替卡韋片可以進一步包衣制備成薄膜衣片。

根據本發明，薄膜包衣片優選采用可水分散的薄膜包衣材料，例如包括成膜材料、增塑劑、抗粘劑、色淀等成分的可水分散的薄膜包衣材料。