[發明專利]一種他唑巴坦的合成方法

有效

• 申請號: 201210131170.4
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN102643292A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 楊慶坤;孫政軍;張小勇;樊長瑩;吳柯;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種他唑巴坦的合成方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

他唑巴坦化學名稱為：[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。

分子量：322.27

分子式：C₁₀H₁₂N₄O₅S

結構式為：

他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發的新型青霉烷砜類b-內酰胺酶抑制劑，是目前臨床應用效果最好的β-內酰胺酶抑制劑之一，具有穩定性高，活性低，毒性低，抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1∶8)首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。

他唑巴坦的合成根據所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料。

以舒巴坦為原料的合成路線，先后經過疊氮化、保護、環合和脫保護合成他唑巴坦，而舒巴坦是以6-APA為原料，經重氮化、氧化、氫解、脫溴等幾步反應制得的，但從舒巴坦直接進行甲基的疊氮化反應，收率較底，工業化難度較大。

以青霉素G鉀鹽為原料的合成路線，但該路線除前四步反應外，其余步驟與以6-APA為原料的合成路線完全吻合，雖然青霉素G鉀鹽比6-APA原料要便宜，但前四步的合成與6-APA路線相比，收率低，工業化難度大。

以6-APA為原料，先后經過溴代、氧化、酯化、還原、熱裂解、氯甲基化、疊氮化、雙氧化、環合加成、脫保護等步驟制得他唑巴坦，雖然路線較長，但每個步驟都相當簡單，易于工業化生產，目前大部分生產廠家仍采用此路線，如路線1所示。

路線1

路線1中，中間體8到9進行1，3-偶極環合加成反應過程中，需要通入加壓乙炔，而且收率較低，研究人員對其進行了改進，將氯甲基化物與三氮唑直接進行反應(如路線2所示)。該路線雖然縮短了步驟，但因三氮唑原料成本相對較高，與路線1相比不具成本優勢。

路線2

路線1中，中間體6經疊氮化制備中間體7的過程中，較大一部分生成了六元環的副產物7′，導致產物的收率較低，專利CN102020663公開了一種將脫溴產物直接跟硅烷保護的三氮唑反應，然后再經過氧化、脫保護制得他唑巴坦(如路線3所示)。該路線雖然比路線1短，但同樣存在原料成本高、操作苛刻的問題，工業化難度較大。

路線3

比較6-APA三種不同的路線中，各有優缺點，但相比較而言，路線1原料簡單，操作要求不苛刻，更易于工業化生產，但其不足之處在于：在疊氮化的過程中，有部分五元環產物轉化成了六元環副產物(疊氮化反應生成的化合物7和化合物7′的摩爾比約為1∶1)，從而降低了產品的收率。

發明內容

為了克服疊氮化過程中有部分五元環產物向六元環副產物轉化的可能，本發明提供了一種有效的減少五元環產物向六元環副產物轉化的方法，該方法操作簡單，制得的他唑巴坦收率高、質量好。

本發明的技術方案是：一種他唑巴坦的合成方法，包括以下步驟：(1)以6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯為原料(化合物4)，經熱裂解、氯甲基化反應得到中間體2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物6)；(2)以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯為原料，制備得到2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物(化合物8)；(3)2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物再經乙炔環合、間甲酚作用下脫保護基制得他唑巴坦；其特征是，所述步驟(2)為：將2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(化合物6)溶于有機溶劑中，加入氧化劑將其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物6’)，然后再與疊氮化鈉反應生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物7”)，再在高錳酸鉀與醋酸作用下氧化生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物(化合物8)。

本發明的反應式如下：