[發明專利]一種他唑巴坦的合成方法

有效

• 申請號: 201210131170.4
• 申請日: 2012-05-02
• 公開（公告）號: CN102643292A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 楊慶坤;孫政軍;張小勇;樊長瑩;吳柯;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/87
• 分類號: C07D499/87
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種他唑巴坦的合成方法，包括以下步驟：(1)以6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯為原料，經熱裂解、氯甲基化反應得到中間體2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯；(2)以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯為原料，制備得到2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物；(3)2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物再經乙炔環合、間甲酚作用下脫保護基制得他唑巴坦；其特征是，所述步驟(2)為：將2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有機溶劑中，加入氧化劑將其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，然后再與疊氮化鈉反應生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物，再在高錳酸鉀與醋酸作用下氧化生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物。

2.如權利要求1所述的一種他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述將2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有機溶劑中，加入氧化劑將其氧化成2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物的過程中，所涉及的氧化劑的加入量為1.0-2.0mol/mol；所涉及的氧化劑是高硼酸鈉、雙氧水、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸中的任意一種；所涉及的反應溫度為0-25℃；所涉及的有機溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯中的一種或任意兩種溶劑的混合物；所涉及的有機溶劑的加入量為4-20mL/g；所述氧化劑和有機溶劑的加入量均以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯計。

3.如權利要求2所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所涉及的氧化劑的加入量為1.2-1.5mol；所涉及的有機溶劑的加入量為為8-15mL/g。

4.如權利要求1-3中任意一項所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述與疊氮化鈉反應生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物的過程中，所述疊氮化鈉的加入量為0.8-2.0mol/mol；所涉及的反應溫度-5～30℃；所涉及的反應溶劑是四氫呋喃、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任意一種；所涉及的反應溶劑的加入量為3-25mL/g；所述疊氮化鈉和反應溶劑的加入量均以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯計。

5.如權利要求4所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述疊氮化鈉的加入量為1.2-1.6mol/mol；所涉及的反應溶劑的加入量為10-15mL/g。

6.如權利要求5所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述在高錳酸鉀與醋酸作用下氧化生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯-1，1-二氧化物的過程中，所述高錳酸鉀的加入量為0.8-2.0mol/mol；所述醋酸的加入量為2-10mL/g；所涉及到的反應溶劑為水，加入量為5-15mL/g；反應溫度為-10～25℃；所述高錳酸鉀、醋酸和反應溶劑的加入量均以2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯計。

7.如權利要求6所述的他唑巴坦的合成方法，其特征是，所述高錳酸鉀的加入量為1.2-1.6mol/mol；所述醋酸的加入量為3-5mL/g；所涉及到的反應溶劑水加入量為8-12mL/g。