[發明專利]一種抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝

有效

• 申請號: 201210130530.9
• 申請日: 2012-04-28
• 公開（公告）號: CN102675243A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 于振云;付雪蓮;姚亞尊;閆領旗;于素云
• 申請（專利權）人: 銅陵凱順生物科技有限公司
• 主分類號: C07D277/82
• 分類號: C07D277/82
• 代理公司: 安徽合肥華信知識產權代理有限公司 34112
• 代理人: 余成俊

技術領域

本發明涉及藥物合成工藝領域，確切地說是一種抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝。

背景技術

抗帕金森普拉克索中間體，即(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑，CN1772744A介紹，用4-氨基環己醇為原料，通過N-乙酰化反應實施氨基保護，Jones試劑氧化制得4-乙酰氨基環己酮。然后噻唑成環、HBr水解、酒石酸手性拆分五步反應制得。操作繁瑣，反應周期長，且用到Jones試劑、溴素、HBr等腐蝕性強的原料，對環境有害。TEMPO（四甲基哌啶氧化物）對仲醇的氧化已經被證實是一種行之有效的綠色工藝，但沒有對4-乙酰氨基環己醇氧化的報道，采用TEMPO/DBDMH復合氧化劑氧化更是未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種綠色環保同時操作簡便的抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝。

上述目的通過以下方案實現：

一種抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝，其特征在于：

包括以下步驟：

（1）取100g左右的4-乙酰氨基環己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，攪拌溶解，降溫，緩慢加入TEMPO/DBDMH復合氧化劑20g左右，控制反應溫度在30℃以下，加完后保溫反應6小時左右，過濾，抽濾至干，濾液減壓蒸餾回收丙酮，加入乙酸乙酯重結晶，得對乙酰氨基環己酮；

（2）取30g左右的步驟（1）制得對乙酰氨基環己酮加入到450ml左右的乙酸乙酯中，室溫下緩慢加入DBDMH?55g左右，2小時內加完，再保溫2小時左右至溴化反應完全，逐漸升溫，控制溫度在40-50℃，后加入硫脲35g左右，加完后繼續加熱至回流，攪拌5小時左右，減壓蒸餾回收乙酸乙酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用濃硫酸調節PH=2，回流3小時左右后用30%左右的NaOH溶液調節PH>10，至有固體析出，攪拌1小時左右后過濾,60℃左右真空干燥即得?2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑；

（3）取35g?左右的步驟(2)所得的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑投入到10～12倍的水中，加熱至70～80℃，加入?L（+）-酒石酸至溶液變澄清后，70～80℃下攪拌12小時左右，然后冷卻到0～5℃攪拌2小時左右，過濾出固體，將固體水洗，將所得的酒石酸鹽溶解在稀鹽酸溶液中，過濾除去不溶物，濾液用30%左右的液堿調節PH>8，保持在0-5℃下攪拌2～3小時，過濾，水洗，真空干燥即得灰白色粉末狀固體產品。?

所述的一種抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝，其特征在于：步驟(2)所述的溴化反應深度由TLC檢測控制。

所述的一種抗帕金森藥物中間體(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑合成工藝，其特征在于：所述的TEMPO/DBDMH復合氧化劑是由TEMPO/DBDMH按1:0.4-0.6的摩爾比復合而成的。

本發明的有益效果為：

1、本發明路線采用新型氧化劑TEMPO/DBDMH，大大縮短了反應時間，反應的選擇性好，避免了劇毒試劑的使用，質量好，易操作且對環境友好；

2、本發明用DBDMH（二溴海因）代替液溴進行溴化，產品定位性更好，操作更安全。

具體實施方式

（1）對乙酰氨基環己酮的合成

100g4-乙酰氨基環己醇投入800ml丙酮和200ml水中，攪拌溶解，降溫，緩慢加入TEMPO/DBDMH復合氧化劑20g，控制反應溫度在30℃以下，加完后保溫反應6小時，過濾，抽濾至干。濾液減壓蒸餾回收丙酮，加入乙酸乙酯重結晶，得對乙酰氨基環己酮96.75g，收率98%。

（2）(±)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑

30g上步產物加入到450ml乙酸乙酯中，室溫下緩慢加入DBDMH55g，2小時加完，再保溫2小時至TLC檢測溴化反應完全，逐漸升溫，控制溫度在40-50℃，把35g硫脲加完后繼續加熱至回流，攪拌5小時。減壓蒸餾回收乙酸乙酯，剩余物加入300ml水，然后用35ml濃硫酸調節PH=2，回流3小時。用30%NaOH溶液調節PH>10，有固體析出，攪拌1小時后過濾,60℃真空干燥得25g?2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，其含量為98%，熔點223～225℃。