[發明專利]一種可溶性注射用白蛋白納米粒制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210130413.2
• 申請日: 2012-04-27
• 公開（公告）號: CN102626393A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 高會樂;蔣新國;曹師磊
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K47/42;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及可溶性注射用白蛋白納米粒制劑及其制備方法，尤其涉及一種將難溶性替尼類藥物制備成可溶性注射用白蛋白納米粒制劑及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤是人類最難對付的頑癥之一。近年來，腫瘤的發病率急劇上升，其治療難度大、死亡率高，已成為人類死亡的第二大病因。據報道，全世界每年約有600萬人死于惡性腫瘤，其中，中國癌癥患者約450萬人，死亡率逾30％，已成為嚴重的社會問題。目前，臨床上通常采用手術、化療及放療等手段治療惡性腫瘤；對于早期腫瘤，手術切除輔以其它療法往往可取得較好的治療效果；而對于晚期腫瘤，多以放、化療綜合治療以延緩病情的發展，但均伴隨嚴重的免疫系統抑制或毒副作用，難以有效提高患者的生存率和生活質量。因此，探尋療效好、不良反應較小的治療手段或藥物一直是腫瘤治療的研究熱點和努力方向。

有研究發現，替尼類藥物是一類較新的分子靶向性藥物，主要靶向一定受體的酪氨酸激酶，通過抑制酪氨酸激酶的活性抑制腫瘤生長，因此，該類藥物對正常組織細胞的毒性較低，安全性較高；其中，拉帕替尼由葛蘭素史克公司研發，于2007年由美國食品藥品管理局核準上市，其臨床上主要用于目前核準的適應癥：與卡培他濱合并治療晚期或是轉移性乳癌。但是，有研究表明，所述的拉帕替尼對多種實體瘤均有抑制作用。艾力替尼為上海艾利斯醫藥自主研發的1.1類新藥，現已取得國家食品藥品監督管理局臨床批件，獲準開展臨床試驗；吉非替尼已被美國食品藥品監督管理局、中國食品藥品監督管理局批準用于治療非小細胞肺癌，而蘇尼替尼則在進行治療腎細胞癌的二期臨床實驗。上述藥物可統稱為替尼類藥物或難溶性替尼類藥物。

目前，盡管替尼類藥物在抗腫瘤方面有著諸多優勢，但治療實踐顯示其仍存在以下缺陷：①水溶性差導致藥物無法注射，而口服生物利用度又不高，且容易產生胃腸道副作用；②給藥劑量大，且需要頻繁給藥，使得患者順應性差；③組織分布廣泛，對腫瘤部位無靶向性，一定程度上減弱了其抗腫瘤效果，增加了全身性的毒副作用。

當前，有關替尼類藥物的制劑已有較多專利和論文公開，但尚未見相關專利或文獻報道能夠同時克服上述缺陷。專利CN200810228902.5將拉帕替尼制備為注射劑，然而處方中卻含有大量的有機溶劑，且沒有納米制劑的靶向作用；專利CN200710202970.X、CN200610200203.0、CN200610200543.3、CN200610200545.2、CN200610200201.1、CN200610200204.5、CN200610200196.4、CN200610200704.9、CN200610200522.1、CN200610200733.5、CN200610200992.8、CN200610201190.9、CN200610201184.3、CN200610201343.X、CN200710200319.9、CN200710202627.5、CN200810301833.6、CN200810301837.4、CN200810304214.2、CN200810300851.2、CN200810300852.7、CN200810304640.6、CN200910301860.8等將替尼類藥物與其它制劑合用制備為緩釋注射液，雖然不含有機溶劑，但其中卻通過聚合物等物質形成凝膠輔以表面活性劑而形成，并未制備成納米制劑，因此也不具備腫瘤靶向性。

白蛋白雖已經有報道和專利用于制備納米粒，如中國發明申請CN200380109606.9、CN97199720.9、CN20031023461.X、CN02811017.X、CN03108361.7、CN200610077006.4、及發明專利ZL01119258.5、ZL03108361.7。但是其中涉及的產品和技術僅僅是采用人血清白蛋白，且制備中采用大量有機溶劑，但仍存在僅用白蛋白不足以制備得到粒徑合適、穩定分散的納米制劑的問題。

磷脂常用于脂質體的制備中，已有專利采用脂質體作為載藥系統包載活性藥物。但是在本申請中，擬證實磷脂作為分散穩定藥物和白蛋白復合物的介質，與藥物和白蛋白一起構成穩定的納米制劑，磷脂并不單獨形成脂質體。

在中國發明申請CN200610037609.1、CN02129204.3、CN02160028.7和發明專利ZL94191101.2、ZL96190332.5中構建了幾種蛋白與磷脂的組合物，但其中的蛋白是活性藥物，與本專利申請中要解決的問題有本質的區別。