[發明專利]一種硼替佐米中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201210127550.0
• 申請日: 2012-04-27
• 公開（公告）號: CN103374026A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 唐遠富;黃強;雷鳴;葉文潤;鄧杰
• 申請（專利權）人: 重慶醫藥工業研究院有限責任公司
• 主分類號: C07F5/04
• 分類號: C07F5/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

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技術領域

本發明屬于化學和制藥領域，具體提供一種硼替佐米中間體（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨硼酸酯的制備方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，收率較高，不使用有機堿，環境污染小，適合工業化生產。

技術背景

硼替佐米（Bortezomib），化學名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，商品名：萬珂（Velcade），分子式C₁₉H₂₅BN₄O₄，其結構如式Ⅳ所示。

硼替佐米由美國千年制藥公司（Millennium?Pharmaceuticals）研發，是一種二肽硼酸類蛋白酶體抑制劑，其可逆地與26S蛋白酶體結合，阻斷蛋白的降解通道，從而防止腫瘤細胞的惡性增殖。硼替佐米于2003年在美國上市，2004年在歐洲上市，2005年在中國上市，是第一個用于臨床的蛋白酶體抑制劑，目前用于多發性骨髓瘤（MM）和套細胞淋巴瘤（MCL）的治療。

（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯是制備硼替佐米的中間體，脫除（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇后即得硼替佐米。

專利WO2005097809描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一種合成方法（反應式如下）：（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯鹽酸鹽與吡嗪-2-甲酸，在O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU）存在下，冷卻至約0℃，然后緩慢滴加入相當于（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯鹽酸鹽3倍摩爾量的N,N-二異丙基乙胺（DIPEA），縮合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。該方法操作比較繁復，需要緩慢滴加DIPEA；并且在合成中用到大量的DIPEA，對環境污染大，不利于環境保護，不適合工業化生產。

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專利WO2009036281描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一種合成方法（反應式如下）：N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸與（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽，在N-羥基琥珀酰亞胺（HOSU）與二環己基碳二亞胺（DCC）或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC.HCl）與1-羥基苯并三唑（HOBT）存在下，冷卻至約0℃，然后緩慢滴加入DIPEA，縮合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。該方法在合成中用到了大量的DIPEA，不但可能導致手性中心消旋化，而且對環境污染大；此外，由于N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸的結構特點，其在反應過程中極易消旋化（G.?C.?Barrett?and?D.?T.?Elmore,?Amino?Acids?and?Peptide,?cambridge?University?Press,?2004,?P146-149），導致產物光學異構體增多，不易純化，不適合工業化生產。

????專利WO2009004350描述了（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯（式Ⅰ）的一種合成方法（反應式如下）：N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸鈉鹽與（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽，在TBTU存在下，縮合生成（1S,2S,3R,5S）-蒎烷二醇-N-（2-吡嗪羰基）-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯。該方法由于使用N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸鈉鹽為反應原料，反應中不需滴加入有機堿如DIPEA，操作比較簡便，也利于環境保護。但是，由于N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸鈉鹽的結構特點，其在反應過程中極易消旋化（同上），導致產物光學異構體增多，不易純化，不適合工業化生產。