[發明專利]抗抑郁藥西酞普蘭中間體二醇的制備方法

無效

• 申請號: 201210126565.5
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號: CN102675152A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 宋玲;黃華銀;宗華
• 申請（專利權）人: 中國科學院福建物質結構研究所
• 主分類號: C07C255/59
• 分類號: C07C255/59;C07C253/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥中間體的制備方法，尤其涉及一種抗抑郁藥西酞普蘭關鍵的中間體4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備方法。

背景技術

西酞普蘭是90年代以來暢銷全球的抗抑郁藥物之一(非專利文獻1：Gravem，A.；Amthor，K.F.；Astrup，C.；Elgen，K.；Gjessing，L.R.；Gunby，B.；Pettersen，R.D.；Kyrdalen，L.；Vaadal，J.；Ofsti，E.Acta?Psychiatr.Scand.1987，75，478-486)，在同類藥物(例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明等)中藥效最高、毒副作用最小。4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈是合成西酞普蘭(Citalopram)的重要中間體。因此高效合成4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈受到了人們的廣泛關注。文獻報道以5-氰基苯酞為原料，與對氟苯基溴化鎂，1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂格氏試劑在醚溶液中反應，隨后加入飽和氯化銨溶液使生成物水解，得到西酞普蘭中間體(專利文獻2：Boegeso，K.P.Novel?Intermediate?and?Method?for?its?Preparation.U.S.Patent?4650884，1987，非專利文獻3：Zhang，P.；Cyriac，G.；Kopajtic，T.；Zhao，Y.F.；Javitch，J.A.；Katz，J.L.；Newman，A.H.J.Med.Chem.2010，53，6112-6121)。此路線由于其原料已經工業化，路線短，且操作條件相對溫和，生產成本較低，較適合工業化生產。但存在的問題是：格氏反應會伴隨發生其它副反應，過程中產生的雜質較多，導致收率大大降低。因此，對此路線進一步研究和工藝改進，有望開發出更有效的合成工藝。

發明內容

本發明的目的在于，提供一種可以大幅減少副反應，操作簡單，成本低廉，反應條件溫和，能高效地提高產品收率的制備方法。

本發明的特征在于：通過使用價格低廉的醚類和季銨鹽類化合物來降低反應成本、減少副產物、提高反應收率。

本發明所采用的技術方案如下：抗抑郁藥西酞普蘭中間體二醇的制備方法，是由5-氰基苯酞與對氟苯基溴化鎂格氏試劑和1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂格氏試劑一鍋化反應，該反應中加入醚類和季銨鹽類化合物作為添加劑。

所述的醚類化合物的通式為R¹-O-(CH₂CH₂O)_n-R²，式中R¹，R²表示烷基，n≥0。醚類化合物優選1，4-二氧六環(1，4-dioxane)、二甲氧基甲烷(DMM)、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇二乙基醚(DEE)、二乙二醇二甲基醚(DGDE)、二乙二醇二乙基醚、二乙二醇二丁基醚、聚乙二醇二甲醚(DiMPEG)、12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6，更優選自乙二醇二甲醚(DME)、二乙二醇二甲醚(DGDE)。

所述的季銨鹽類化合物的通式為R³R⁴R⁵R⁶N⁺X^-，其中R³表示C1～C18烷基或者乙烯系高分子聚合物，R⁴，R⁵，R⁶表示烷基，X表示鹵素基團。季銨鹽類優選四甲基氟化銨(TMAF)、四甲基氯化銨(TMAC)、四乙基氯化銨(TEAC)、四乙基溴化銨(TEAB)、四丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基碘化銨(TBAI)、四丁基高氯酸銨(TBAP)、十二烷基三甲基氯化銨(DTAC)、十四烷基三甲基氯化銨(TTAC)、十八烷基三甲基氯化銨(STAC)、乙烯系高分子聚合物三甲基氯化銨(即乙烯系氯型陰離子樹脂)。更優選四丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)。

所述的5-氰基苯酞、對氟苯基溴化鎂格氏試劑、1-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂格氏試劑、醚類、季銨鹽類的摩爾比為1∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶1.0～3.0∶0.1～1.0。

本發明的反應式如下：