[發(fā)明專利]一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210126064.7
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號(hào): CN102743328A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建新;楊立群;楊丹;關(guān)艷敏
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/57;A61P15/00;A61P35/00;A61J3/00
• 代理公司: 沈陽優(yōu)普達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 21234
• 代理人: 俞魯江

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種女性用宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，更具體地說，是涉及一種生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)：

目前，市場上含孕酮宮內(nèi)給藥系統(tǒng)主要是曼月樂(Mirena)，但其為支架結(jié)構(gòu)，對婦女的子宮造成一定損傷。用于治療婦科疾病的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)也通常是以宮內(nèi)節(jié)育器的形式出現(xiàn)。宮內(nèi)節(jié)育器(Intrauterine?Device，IUD)是放置在女性子宮腔內(nèi)的避孕器具，是一種安全、有效、簡便、經(jīng)濟(jì)，并且可逆的節(jié)育方法。2002年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界有超過1.56億婦女使用IUD，且其使用率呈上升趨勢，我國使用IUD的女性超過1億，約占全世界總使用人數(shù)的2/3。

國內(nèi)廣泛使用的含藥宮內(nèi)給藥系統(tǒng)中的藥物主要是吲哚美辛、甾體激素，如以市場暢銷的曼月樂為代表的IUD其含藥為甾體激素。曼月樂為T型支架，橫臂材料為聚乙烯，釋藥系統(tǒng)為左炔諾孕酮(LNG)與硅橡膠共混物儲(chǔ)庫。支架結(jié)構(gòu)的宮內(nèi)節(jié)育器，放置技術(shù)要求高，與子宮形態(tài)不吻合時(shí)可導(dǎo)致節(jié)育器的脫落、疼痛、意外妊娠以及不正常或嚴(yán)重的子宮出血副反應(yīng)，給育齡婦女身心健康造成傷害，同時(shí)使用曼月樂的婦女的閉經(jīng)發(fā)生率較高。2001年，比利時(shí)研制一種無支架的IUS：(FibroPlant?levonorgestrel?intrauterine?system)，釋藥的基體材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，藥物為LNG，用于治療月經(jīng)過多與避孕，通過有效的抑制內(nèi)膜而有效的減少出血量，并達(dá)到避孕的效果。這種宮內(nèi)節(jié)育器有兩種規(guī)格，分別釋放LNG?14μg/d或20μg/d，使用期限均為5年。同為比利時(shí)研制的Femilis含藥宮內(nèi)節(jié)育器，結(jié)構(gòu)與曼月樂相近，同為T型IUD，具有柔性臂，釋藥系統(tǒng)的基體材料為EVA，釋放LNG?20μg/d，使用期限為5年，另一種比Femilis尺寸小一些的Femilis?slim適用于已絕經(jīng)婦女，其釋放LNG?20μg/d，3年使用期。Femilis系列宮內(nèi)節(jié)育器與曼月樂相比，簡化了放置技術(shù)的要求。

另一類宮內(nèi)給藥系統(tǒng)是通過銅與藥物協(xié)同作用，起到避孕或治療婦科疾病的作用。含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在宮腔的宮底部釋放大量銅離子，能改變子宮內(nèi)膜堿性磷酸酶的活性，影響子宮內(nèi)膜與孕卵的同步發(fā)育，同時(shí)具有殺精子和細(xì)胞毒性作用，可靠地增加了抗生育效果，但對于含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，銅離子存在“爆釋”現(xiàn)象，即含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)在置入子宮的初期存在的銅離子釋放速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于初期以后的平均釋放速率的現(xiàn)象。這種“爆釋”現(xiàn)象導(dǎo)致宮腔液中的銅離子濃度比正常時(shí)候高出數(shù)倍甚至數(shù)十倍，過高的銅離子濃度不但不再增強(qiáng)含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的避孕效果，反而會(huì)加重子宮內(nèi)膜的炎癥和組織損傷，使子宮內(nèi)膜局部纖溶活性增加，最終成為導(dǎo)致宮內(nèi)給藥系統(tǒng)置入初期出血量增大、出血時(shí)間延長、疼痛、盆腔炎疾病(PID)等的原因之一。

綜上，目前研究的含孕酮的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)或者為支架結(jié)構(gòu)，會(huì)對婦女的子宮造成一定損傷；或者為含銅宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，其中銅的副作用也對婦女造成了一定的傷害。個(gè)別宮內(nèi)給藥系統(tǒng)的研究已進(jìn)展至臨床前期，但距實(shí)際應(yīng)用還有較大距離，而且存在給藥系統(tǒng)形態(tài)不合理的問題。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種長度小、重量輕、高效、可逆的生物降解材料宮內(nèi)緩控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，包括緩控釋管材、藥芯和尾絲，緩控釋管材包裹在藥芯外部，尾絲位于緩控釋管材與藥芯之間或包含于藥芯中間；所述的藥芯是孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物共混制成的棒材；所述的緩控釋管材由生物降解聚合物制成。

藥芯中，孕酮或可用于宮內(nèi)的緩控釋藥物與生物降解聚合物的質(zhì)量比為0.1～30∶100。

尾絲材料是聚乙烯或聚丙烯。

所述的生物降解聚合物為三亞甲基碳酸酯(TMC)、對二氧環(huán)己酮(PDO)、丙交酯(LA)、己內(nèi)酯(CL)、乙交酯(GA)線型聚合物、星型聚合物或交聯(lián)型聚合物。

所述的線型聚合物為均聚物或共聚物。

交聯(lián)型聚合物的制備采用一步聚合成型法或輻照法。

一步聚合成型法于80～160℃下在模具內(nèi)進(jìn)行，單體混合摩爾比為100∶0～0∶100，交聯(lián)劑與單體混合物的摩爾比為0.01～10mol％。