[發明專利]一種含瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的復方固體速釋制劑及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201210126050.5
• 申請日: 2012-04-26
• 公開（公告）號: CN103371981A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 王杏林;尹東東;張俊偉;楊志強
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院;天津藥物研究院藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K31/451;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍的固體復方速釋制劑及其制備方法和用途。

背景技術

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用于機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點，血糖一旦控制不好會引發并發癥，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變。根據糖尿病患者顯示出的病理學特點主要分為1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病為胰島素依賴型，因胰島素分泌缺乏，依賴外源性胰島素補充以維持生命。2型糖尿病為非胰島素依賴型，特點是人體自身能夠產生胰島素，但細胞無法對其作出反應，使胰島素的效果大打折扣。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約90％。

鹽酸二甲雙胍并不直接刺激胰島素分泌，而主要是通過抑制肝臟的糖異生，促進外周胰島素靶組織對葡萄糖的攝取和改善機體的胰島素敏感性，能明顯改善患者的糖耐量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和血漿甘油三酯水平。鹽酸二甲雙胍一般不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產生低血糖癥。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。

瑞格列奈為氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，通過與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌。瑞格列奈因為獨特藥代動力學特點快速吸收、快速代謝、兩餐間能迅速恢復到基礎狀態，加上小于8％經過腎臟代謝，代謝產物無活性，并且隨餐服藥避免漏餐誤餐引起的低血糖，以上四點結合起來大大減少了服用瑞格列奈發生低血糖的風險性。

瑞格列奈與二甲雙胍合用對控制血糖有協同作用。所以，本發明開發了瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍的固體復方速釋制劑，以方便相關患者服用。

目前，在中國申請的瑞格列奈與二甲雙胍復方制劑的專利有兩項，申請號分別為200910105692.5和201010118421.6。申請號為200910105692.5的專利，雖然說明書中也提到了片劑、膠囊劑，但片劑和膠囊劑的制備工藝采用的都是將瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍一起與輔料混合，加入粘合劑一起制粒；盡管在實施例1中采用分開制粒的方式，分成瑞格列奈速釋顆粒部分和瑞格列奈二甲雙胍緩釋顆粒部分，但還是將鹽酸二甲雙胍與瑞格列奈一起制粒得到了緩釋顆粒部分；在說明書中涉及固體制劑制粒的，鹽酸二甲雙胍都是與瑞格列奈一起與輔料混合制粒。本發明中，鹽酸二甲雙胍與瑞格列奈是分別制粒然后再混合壓片或者裝填膠囊。申請號為201010118421.6的專利，涉及的是瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的緩釋制劑，而本發明是關于瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍速釋制劑的。所以，本發明與上述兩個發明是不同的。

在本發明中，針對瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍一起混合制粒時，受鹽酸二甲雙胍影響，瑞格列奈的有關物質有顯著增加影響藥品質量的情況，我們將瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍分別與輔料混合制粒，再進行混合壓片或者裝填膠囊，有效避免了瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍的大面積接觸，在室溫長期放置過程中瑞格列奈的有關物質保持不變。

發明內容

本發明是提供一種以瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍為活性成份的固體復方制劑及其制備方法，主要是解決水難溶性藥物瑞格列奈的快速釋放以及放置過程中瑞格列奈有關物質增加的問題。采用常規的制備工藝制備復方瑞格列奈二甲雙胍固體速釋制劑時，一般將兩個活性成分與相應的藥用輔料一起混合制粒，然后壓制成片或者裝填成膠囊，這樣的結果是瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍直接接觸。處方前研究結果顯示，瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍直接接觸時，隨放置時間的延長，瑞格列奈的有關物質有明顯增加。采用常規的制備工藝制備的復方瑞格列奈二甲雙胍速釋固體制劑，受鹽酸二甲雙胍的影響，在放置過程中瑞格列奈的有關物質會明顯變大，降低了藥物服用的安全性。本發明將瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍分別與適量的藥用輔料混合制粒分別得到瑞格列奈顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒，然后按劑量比例將瑞格列奈顆粒和鹽酸二甲雙胍顆粒混合，加入適量的潤滑劑后混合均勻，裝填成膠囊或者壓制成片，或者同時加入適量的潤滑劑和外加崩解劑混勻后壓制成片。這樣得到的固體復方制劑，由于瑞格列奈與鹽酸二甲雙胍不是直接接觸，在室溫條件放置過程中，瑞格列奈的有關物質基本不變，穩定性好。

在本發明的固體復方制劑中，在每個劑量單位中，瑞格列奈為0.5mg-4mg，鹽酸二甲雙胍為250mg-2g；優選瑞格列奈為0.5mg、1mg和2mg，鹽酸二甲雙胍為500mg、850mg和1g。