[發(fā)明專利]N-取代苦參烯酸衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210123512.8
• 申請日: 2012-04-25
• 公開（公告）號: CN102659783A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設計）人: 蔣建東;宋丹青;高麗梅;李玉環(huán);高榮梅;王輝強;杜娜娜
• 申請（專利權）人: 中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61K31/4375;A61P31/14;A61P9/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 王貴杰

技術領域

本申請涉及一種N-取代苦參烯酸衍生物、其制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、使用所述衍生物治療柯薩奇B病毒所引發(fā)的疾病的方法及所述衍生物在制備治療柯薩奇B病毒所引發(fā)的疾病的藥物中的用途。

背景技術

柯薩奇病毒是從1948年美國紐約州Coxsackie鎮(zhèn)從臨床診斷為脊髓灰質炎的患兒糞便中分離出來的一組病毒。它屬于小核糖核酸病毒科腸道病毒屬。病原體柯薩奇病毒據其生物學特點分為兩類：A類和B類。分屬腸病毒類的埃克病毒和脊髓灰質炎病毒，現稱“微細病毒”。柯薩奇A病毒感染兒童多見，成人感染相對較少。臨床表現的主要特點為急性發(fā)燒、皮疹。腦膜腦炎伴有Guillain-Barré綜合征和急性病毒性心肌病，顯性及隱性感染比例達1∶50-100。柯薩奇B病毒感染引起特征性傳染性胸肋痛即所謂Bornholm′s病，可合并腦膜腦炎、心肌炎、發(fā)燒、Guillain-Ba-rré綜合征、肝炎、溶血性貧血和肺炎。CN1303673A中公開了下式的槐果堿作為制備柯薩奇B病毒性心肌炎病因治療藥物的用途及其制法，并且CN101416964A中公開了槐果堿或其可藥用鹽在制備治療柯薩奇B病毒引發(fā)疾病的藥物中的用途。

目前針對柯薩奇病毒沒有特效的藥物，臨床上主要是對癥治療。因此，近年來尋找和開發(fā)新類型的治療柯薩奇B病毒所引發(fā)疾病的藥物仍是藥物研究領域中的一個熱點。

發(fā)明內容

本發(fā)明人通過對苦參烯酸衍生物進行試驗，發(fā)現了一系列N-取代苦參烯酸衍生物有明顯的抗柯薩奇B病毒活性，其中以已知上市藥物利巴韋林(RBV)為陽性對照藥物，本發(fā)明的N-取代苦參烯酸衍生物顯示出良好的選擇性(參見本文中表1)。該類化合物的抗柯薩奇B病毒活性未曾見報導。對該類化合物的深入研究將有可能發(fā)現具有抗柯薩奇B病毒活性的新結構類型。

因此，本發(fā)明的第一個方面涉及具有下列通式IA或IB結構的化合物或其可藥用鹽：

其中：

取代基R：C_1-6烷基、氨基或芳基，其中所述的氨基任選地被C_1-6烷基單或二取代，所述的烷基和芳基任選地被1-3個獨立地選自下組的基團取代：羥基、鹵素、硝基、氰基、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵代C_1-6烷氧基、酰基和酰基氨基；和

通式IA中的雙鍵位置在羧基的α位，通式IB中的雙鍵位置在羧基的β位。

本發(fā)明的第二個方面涉及上述通式IA或IB化合物的制備方法。

本發(fā)明的第三個方面涉及包含至少一種本發(fā)明通式IA或IB化合物以及一種或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。

本發(fā)明的第四個方面涉及本發(fā)明通式IA或IB化合物在制備治療柯薩奇B病毒所引發(fā)的疾病的藥物的用途。特別地，所述柯薩奇B病毒為柯薩奇B3病毒。所述疾病為特征性傳染性胸肋痛即所謂Bornholm′s病、腦膜腦炎、心肌炎、發(fā)燒、Guillain-Ba-rré綜合征、肝炎、溶血性貧血或肺炎等。優(yōu)選地，所述疾病為心肌炎，特別是病毒性心肌炎。

本發(fā)明的第五個方面涉及用作治療柯薩奇B病毒所引發(fā)的疾病的藥物的本發(fā)明通式IA或IB化合物。特別地，所述柯薩奇B病毒為柯薩奇B3病毒。所述疾病為特征性傳染性胸肋痛即所謂Bornholm′s病、腦膜腦炎、心肌炎、發(fā)燒、Guillain-Ba-rré綜合征、肝炎、溶血性貧血或肺炎等。優(yōu)選地，所述疾病為心肌炎，特別是病毒性心肌炎。

本發(fā)明的第六個方面涉及治療柯薩奇B病毒所引發(fā)的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的本發(fā)明通式IA或IB化合物。特別地，所述柯薩奇B病毒為柯薩奇B3病毒。所述疾病為特征性傳染性胸肋痛即所謂Bornholm′s病、腦膜腦炎、心肌炎、發(fā)燒、Guillain-Ba-rré綜合征、肝炎、溶血性貧血或肺炎等。優(yōu)選地，所述疾病為心肌炎，特別是病毒性心肌炎。

取代基定義

本文中使用的術語“烷基”是指飽和的直鏈或支鏈烴基，具有1-6個碳原子(即C_1-6烷基)，優(yōu)選具有1-4或1-3個碳原子。“烷基”的典型實例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基，2-甲基戊基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基等。

本文所用的術語“氨基”是指基團-NH₂。