[發明專利]依曲韋林及其中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210123006.9
• 申請日: 2012-04-24
• 公開（公告）號: CN103373965A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;熊毅;阮洪亮
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾藥業有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及依曲偉林及其中間體的制備方法。

背景技術

依曲韋林(Etravirine，R-165335，TMC-125)商品名為英特萊(Intelence)，化學名為4-[6-氨基-5-溴-2-(4-氰酚胺)嘧啶-4-氧]-3，5-二甲基芐腈，其結構式如下：

依曲韋林是強生公司下屬的Tibotec公司開發的新一代非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NN-RTI)，具有抗HIV感染作用。臨床研究表明，在首次使用NN-RTI類藥物治療的病人中，依曲韋林顯示出很強的抗病毒活性；對以前使用過抗病毒藥物的病人，本品也有療效迅速而持久的特點。此外，HIV-1感染的病人口服依曲韋林后有很好的藥物代謝分布，且耐受性良好。2008年1月18日美國FDA通過優先審查程序批準Tibotec?Therapeutics公司的依曲韋林片劑與其它抗HIV藥物聯合用于治療其他抗逆轉錄病毒藥物無效的成年艾滋病毒感染者。

目前關于依曲韋林的合成方法主要有如下幾種：

一、WO0027825A1首先公開了依曲韋林的如下合成路線：

上述路線原料不易得到，且最后一步的氨化反應存在時間長、轉化率低的缺陷，不適合工業化生產。

二、Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11(17)，2235-9報道了依曲韋林以下方法：

該方法不但合成路線長(共有5步反應)，原料4-氰基苯基胍的價格昂貴且不易得到，且第4步的縮合反應選擇性差，第5步的氨解反應轉化不完全，導致總收率不到10％，也不適合工業化化生產。

三、WO2010150279A2報道了以下合成方法：

該方法雖然只有4步反應，每步原料也比較易得，氨化反應轉化率得到提高，依曲韋林粗品總收率可達40％。但是，第2步反應有高達近12％的副產物[即式(3)化合物]，必須經過純化后才能進行下一步的氨化反應，而且式(3)化合物與式(2)化合物是同分異構體，結構和理化性質十分相近，因此，式(2)化合物的純化難度較高。

四、WO2012001695A1報道了以下的合成方法：

該方法中第4步的縮合反應收率還是只有48％，第5步的氨化反應收率也僅有44％，這兩步反應收率低，產品純度也不高，導致最后一步的溴代反應收率也低，低至43％，這三步的總收率僅有9％，也不適合工業化生產。

因此，迫切需要開發一種操作簡便，生產成本低的依曲韋林的制備方法。

發明內容

本發明一個目的是提供一種操作簡便，生產成本低的依曲韋林中間體4-[[6-氨基-2-[(4-氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氧代]-3，5-二甲基苯腈的制備方法。

本發明另一目的是提供一種操作簡便，生產成本低的依曲韋林的制備方法。

在本發明第一方面，提供了一種式IV所示的依曲偉林中間體的制備方法，包括步驟：

(i)于惰性溶劑中，在堿存在下，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物進行縮合反應，從而得到式III化合物或含式III化合物的反應混合物；

(ii)將式III化合物或含式III化合物的反應混合物與氨化試劑如下進行氨化反應，從而得到式IV化合物(即依曲韋林中間體)；

其中，步驟(i)和(ii)在相同或基本相同的惰性溶劑中進行反應。

在本發明第二方面，提供了一種式IV所示的依曲偉林中間體的制備方法，包括步驟：

(1)于惰性溶劑中，在堿存在下，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物進行縮合反應，從而得到含式III化合物的反應混合物；

(2)將步驟(1)得到的含式III化合物的反應混合物不經分離(類似于“直接用于后續反應”)就與氨化試劑進行如下氨化反應，從而得到式IV化合物(即依曲韋林中間體)。

在另一優選例中，所述步驟(1)和(2)在相同或基本相同的惰性溶劑中進行反應。

在另一優選例中，所述的分離包括選自下組的處理：過濾、傾析、干燥、結晶、離心。

在另一優選例中，所述步驟(i)或步驟(1)中，還包括步驟：

(1.1)于惰性溶劑中，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與堿反應，從而得到含式I化合物的反應混合物；