[發(fā)明專利]依曲韋林及其中間體的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201210123006.9 | 申請(qǐng)日： | 2012-04-24 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN103373965A | 公開(kāi)（公告）日： | 2013-10-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 李金亮;趙楠;熊毅;阮洪亮 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D239/48 | 分類號(hào)： | C07D239/48 |
| 代理公司： | 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266 | 代理人： | 祝蓮君;雷芳 |
| 地址： | 201203 上*** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 依曲韋林 及其 中間體 制備 方法 | ||
1.一種式IV所示的依曲偉林中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(i)于惰性溶劑中，在堿存在下，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式III化合物或含式III化合物的反應(yīng)混合物；
(ii)將式III化合物或含式III化合物的反應(yīng)混合物與氨化試劑如下進(jìn)行氨化反應(yīng)，從而得到式IV化合物；
其中，步驟(i)和(ii)在相同或基本相同的惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
2.一種式IV所示的依曲偉林中間體的制備方法，其特征在于，包括步驟：
(1)于惰性溶劑中，在堿存在下，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到含式III化合物的反應(yīng)混合物；
(2)將步驟(1)得到的含式III化合物的反應(yīng)混合物不經(jīng)分離就與氨化試劑進(jìn)行如下氨化反應(yīng)，從而得到式IV化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑選自下組：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃，或其組合。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述堿為堿金屬鹽。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(i)或步驟(1)中，3，5-二甲基-4-羥基苯腈與堿的摩爾比為1∶1.0～1∶10.0。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(i)或步驟(1)中，3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物的摩爾比為1∶1.0～1∶6.0。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步驟(ii)或步驟(2)還包括分離步驟：將氨化反應(yīng)后的反應(yīng)混合物與水混合，析晶，從而得到式IV化合物粗品。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述分離步驟之后還包括精制步驟：在精制用溶劑中，將經(jīng)分離得到的式IV化合物粗品進(jìn)行精制，從而得到純度≥95％的式IV化合物。
9.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，
將步驟(i)得到的含式III化合物的反應(yīng)混合物直接用于步驟(ii)，或?qū)⒉襟E(1)得到的含式III化合物的反應(yīng)混合物直接用于步驟(2)；或
所述步驟(i)和步驟(ii)之間還包括步驟：將含式III化合物的反應(yīng)混合物過(guò)濾，將含式III化合物的濾液用于步驟(ii)。
10.一種式V所示的依曲韋林的制備方法，其特征在于，
所述方法包括步驟：
(ai)于惰性溶劑中，在堿存在下，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式III化合物或含式III化合物的反應(yīng)混合物；
(aii)將式III化合物或含式III化合物的反應(yīng)混合物與氨化試劑如下進(jìn)行氨化反應(yīng)，從而得到式IV化合物；
(aiii)于惰性溶劑中，在溴化試劑存在下，將步驟(aii)得到的式IV化合物進(jìn)行溴代反應(yīng)，從而得到式V依曲偉林；
其中，步驟(ai)和(aii)在相同或基本相同的惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)；
或者，所述方法包括步驟：
(b1)于惰性溶劑中，在堿存在下，將3，5-二甲基-4-羥基苯腈與式II化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到含式III化合物的反應(yīng)混合物；
(b2)將步驟(b1)得到的含式III化合物的反應(yīng)混合物不經(jīng)分離就與氨化試劑進(jìn)行如下氨化反應(yīng)，從而得到式IV化合物；
(b3)于惰性溶劑中，在溴化試劑存在下，將步驟(b2)得到的式IV化合物進(jìn)行溴代反應(yīng)，從而得到式V依曲偉林。
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