[發明專利]3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成方法

無效

• 申請號: 201210122671.6
• 申請日: 2012-04-23
• 公開（公告）號: CN103373968A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 由國峰;伍建輝
• 申請（專利權）人: 由國峰
• 主分類號: C07D253/10
• 分類號: C07D253/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明是涉及替拉扎明合成方法的改進。

背景技術

3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物，又名SR4233，分子式為C₇H₆N₂O₂，分子量為178.15，深紅色粉末，熔點229℃，溶于甲醇，在堿性溶液中不穩定。可通過在乏氧細胞中分解成自由基而損傷DNA，產生細胞毒效應，目前應用于合并順鉑用于頭頸部腫瘤III期臨床，以及合并順鉑/依托泊苷進行局限期小細胞肺癌和合并環磷酰胺用于兒童的難控制實體腫瘤I、II期臨床研究。

現有的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成均采用單氰胺固體作為原料，而單氰胺固體很不穩定，導致其收率也不穩定，并且具有高毒性；反應條件也苛刻，不宜推廣。

發明內容

本發明就是針對上述問題，提供了一種低毒、反應條件溫和、操作簡單、安全性高，收率穩定的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成方法。

為達到本發明的上述目的，本發明采用如下方法：

1)將鄰硝基苯胺在55％單氰胺水溶液和濃HCl共熱，降溫后，加入NaOH溶液，完成閉環反應，生成中間產物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物；

2)將中間產物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物加CH₃COOH，形成懸浮物后，加入H₂O₂溶液，黑暗中反應；得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液；

3)將所得的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液旋轉蒸發去溶劑，析出紅色固體物質，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶，得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶體。

本發明的有益效果：

本發明用55％單氰胺水溶液，反應更加充分，比單氰胺固體穩定、低毒，而且反應條件溫和，操作簡單、安全性高、收獲穩定。

附圖說明

圖1是本發明的工藝合成路線圖。

具體實施方式

本發明采用以下方法制備3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物：

1)將鄰硝基苯胺在55％單氰胺水溶液和濃HCl共熱，降溫后，加入NaOH溶液，完成閉環反應，生成中間產物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物；

2)將中間產物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物加CH₃COOH，形成懸浮物后，加入H₂O₂溶液，黑暗中反應；得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液；

3)將所得的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液旋轉蒸發去溶劑，析出紅色固體物質，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶，得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶體。

實施例：

1)稱15g鄰硝基苯胺攪拌升溫至50℃，緩慢滴加55％單氰胺溶液18mL，滴加完畢后，升溫至100℃，持續加熱至溶液轉為深紅色；降至室溫，有橘黃色固體析出，滴加12mol/L濃HCl60mL，20分鐘滴完；再次升溫至100℃，攪拌20～40分鐘后，降至室溫；流加16mol/L的NaOH溶液60mL；20分鐘滴完，升溫至100℃，反應15小時，出現粘狀固體懸浮，緩慢攪拌；加100～200mL水，攪拌，冷卻至室溫，黃色固體析出，過濾，水洗，乙酸乙酯洗，干燥得淺黃色粉末狀的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物。

該步驟，反應時間充分，氰胺溶液濃度適中，可得19.7g?3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物，收率為90％。

2)稱5g?3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物于三口燒瓶中，加215mL冰醋酸，攪拌，形成懸浮液，升溫至50℃，滴加110mL的30％的H₂O₂溶液，黑暗中反應12h得到淡紅色的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液。

3)將得到的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液旋轉蒸發去溶劑，析出紅色固體物質，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶，得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶體。

該步驟可得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶體4.36g，收率87.2％，純度98.5％。