[發明專利]包含丁丙諾啡和納洛酮的改善的藥用組合物

無效

• 申請號: 201210120756.0
• 申請日: 2008-02-15
• 公開（公告）號: CN102670610A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 克利斯托弗·波恩·夏普利奧;尼爾·海德
• 申請（專利權）人: 雷克特本克斯爾保健(英國)有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61P25/04
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

本申請是申請日為2008年2月15日、申請號為200880006847.3、名稱為“包含丁丙諾啡和納洛酮的改善的藥用組合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及含有丁丙諾啡和納洛酮的藥用組合物，并且涉及所述組合物作為鎮痛劑的應用和制造。

背景技術

雖然阿片樣物質對于中度至重度疼痛的處理特別有效，但是其應用卻因令人不適和潛在危險的不良反應而受到限制。這些不良反應可以包括鎮靜、呼吸抑制、惡心和胃腸道問題。因此，人們已經為減少不良反應進行了努力。

有許多阿片樣物質，其中一些阿片樣物質產生的不良反應比其它阿片樣物質更顯著。因此，對鎮痛藥組合物中所使用的阿片樣物質的慎重選擇本身就可以降低不良反應的發生率和嚴重性。一種特別適宜的阿片樣物質是丁丙諾啡，已經表明丁丙諾啡既具有激動劑的性質(類似嗎啡)又具有拮抗劑的性質，而不會產生顯著的生理依賴性。

丁丙諾啡(N-環丙甲基-7[α]-[1-(S)-羥基-1，2，2-三甲基-丙基]6，14-內乙基橋-6，7，8，14-四氫去甲東罌粟堿的國際非專利藥品名稱(International?Non-proprietary?Name))是不具有在其它阿片樣鎮痛藥中所發現的擬精神病效應的有效的阿片樣部分激動劑鎮痛藥。然而，丁丙諾啡卻具有阿片樣激動劑的典型副作用，例如一些患者出現惡心和嘔吐、便秘和呼吸抑制，盡管它對作為其部分激動劑性質的直接后果的呼吸抑制的效果有限。

人們還進行嘗試通過將阿片樣物質治療與其它藥物組合從而增強阿片樣物質的鎮痛藥效果，同時使不良反應的發生率和嚴重性最小化。

一種方法是在阿片樣物質治療中加入非阿片樣物質鎮痛藥。其基本原理在于，實現抗傷害感受所需的阿片樣物質的水平較低，因此不良反應將會減少。

另一種方法是阿片樣物質激動劑和低劑量的阿片樣物質拮抗劑的共施用。

已知對阿片樣物質結合的有效阻斷與阿片樣物質拮抗劑的施用相關，通常可以預料這種試劑的使用不會提供緩解疼痛的任何改善，并且可以想見的是還會通過與它組合的激動劑的部分阻斷效果來增加疼痛。已經發現，在一些情況下抗傷害感受可得到加強，但是關于阿片樣物質拮抗劑與阿片樣物質激動劑的組合應用，人體研究已經得出了不一致的發現，并非所有研究都是成功的。

這種拮抗劑之一是作為麻醉藥拮抗劑的納洛酮(1-N-烯丙基-14-羥基去甲氫嗎啡酮的國際非專利藥品名稱)。

GB2150832描述了舌下劑型或胃腸外劑型的鎮痛組合物，所述組合物包含有效劑量的丁丙諾啡和一定量的納洛酮，所述納洛酮的量足以通過胃腸外施用使麻醉藥成癮者不適，但不足以破壞丁丙諾啡的鎮痛藥作用。優選所述胃腸外劑型可以包含重量比為1∶3～1∶1的納洛酮和丁丙諾啡，而舌下型可以包含重量比為1∶2～2∶1的納洛酮和丁丙諾啡。GB-A-2150832中的測試是對大鼠進行的。

EP?1242087A提供了胃腸外單位劑型或適于經黏膜遞送的單位劑型的鎮痛組合物，所述組合物包含比實現疼痛緩解所需的臨床劑量少的量的丁丙諾啡和一定量的納洛酮，所述納洛酮的量使得丁丙諾啡與納洛酮的重量比為12.5∶1～27.5∶1，由此通過低劑量的納洛酮加強丁丙諾啡的鎮痛藥作用。EP?1242087A中的測試是對大鼠進行的。

發明內容

現在已經進行了人體研究，并且關于作為阿片樣物質激動劑的丁丙諾啡與作為阿片樣物質拮抗劑的納洛酮的組合使用已經有了新的發現。這些新發現拓展了我們對于可為人類提供有效鎮痛的治療劑量的理解。

根據本發明的第一方面，提供了一種治療人類患者疼痛的方法，所述方法包括對所述患者透皮施用或透黏膜施用丁丙諾啡和納洛酮，其中丁丙諾啡與納洛酮的重量比為2.1∶1～8∶1。

相信在所述的施用模式中，丁丙諾啡的鎮痛作用會因所達到的納洛酮血漿水平而得到加強。

應該理解，此處使用的術語“丁丙諾啡”和“納洛酮”意在涵蓋諸如酯、堿和鹽(例如酸加成鹽)等簡單相關的藥學可接受的化合物。特別優選的鹽是鹽酸鹽。然而，此處所述的比例和重量是指丁丙諾啡與納洛酮本身的比例和重量。

施用可以用時數分鐘。施用優選用時至少1分鐘，更優選用時至少2分鐘，更優選用時至少3分鐘。施用優選施用至多10分鐘，更優選施用至多7分鐘，更優選施用至多5分鐘。

適宜的是，該方法包括對人類患者透皮施用或透黏膜施用丁丙諾啡和納洛酮，所施用的丁丙諾啡與納洛酮的重量比為2.2∶1或2.3∶1或2.4∶1或2.5∶1或3∶1或3.5∶1。