[發明專利]鹽酸吉西他濱的提純方法

有效

• 申請號: 201210119764.3
• 申請日: 2012-04-23
• 公開（公告）號: CN102659884A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 郭昭
• 申請（專利權）人: 南京臣功制藥股份有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/06
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 樊文紅

技術領域

本發明屬于制藥工程技術領域，具體涉及抗腫瘤藥物鹽酸吉西他濱的提純方法。

背景技術

鹽酸吉西他濱（gemcitabine?hydrochloride）是美國Eli?Lilly公司研發的一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期細胞。于1995年12月在荷蘭、瑞典、芬蘭和南非等地首次上市。1996年5月通過FDA批準用于治療胰腺癌和非小細胞肺癌，以商品名“Gemzar”在美國市場銷售，?規格是0.2g/瓶和1g/瓶。鹽酸吉西他濱的CAS：122111-03-9，化學名：4-氨基-1-(3,3-二氟-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2-酮鹽酸鹽，分子量：299.66，化學結構式：

。

目前鹽酸吉西他濱的合成文獻主要有：US4808614，US5401861，EP0577303等，上述文獻基本上大同小異，主要是改變核糖3,5位羥基的保護基團。目前實際的合成路線均以D-甘油醛縮丙酮和溴代二氟乙酸乙酯為起始原料，制得2-脫氧-2,2-二氟-1-氧核糖后用苯甲酰基保護3,5位的羥基，將1位的酮基還原成羥基，用甲磺酰氯將1位羥基活化成甲磺酰基生成3,5-雙-(氧苯甲酰基)-1-甲磺酰氧基-2-脫氧-2,2-二氟代核糖。該中間體為生產鹽酸吉西他濱的重要中間體，在酮基還原成羥基和甲磺酸酯的產生過程中都不可避免的存在構型（α，β）問題。接下來將雙（三甲硅基）胞嘧啶縮合到核糖上，該反應為眾所周知的親核取代反應，SN1單分子親核取代反應和SN2雙分子親核取代反應同時存在，這也使得α端基異構體很容易出現，給鹽酸吉西他濱粗品的純化帶來一定難度，純度不高的鹽酸吉西他濱粗品用于臨床存在安全隱患。

發明內容

本發明目的在于提供一種方法簡單、能夠提高鹽酸吉西他濱粗品的純度、使其更加安全的用于臨床的鹽酸吉西他濱化合物的提純方法。

本發明的具體技術方案如下：

一種鹽酸吉西他濱的提純方法，包括如下步驟：

a）?將鹽酸吉西他濱粗品加水溶解后，加入堿調節溶液pH至8～9，攪拌反應后，抽濾得到吉西他濱；

b）將步驟a)得到的吉西他濱溶解于醇溶劑中，吉西他濱在醇溶劑中的濃度為????0.1～0.2g/mL，加入活性炭，過濾，收集濾液；

c）?將步驟b)?收集的濾液利用制備色譜柱進行分離，色譜柱使用的流動相為丙酮或乙腈以及鹽酸溶液，丙酮或乙腈與鹽酸溶液的體積比為30～50:70～50；固定相填料為硅膠或三氧化二鋁，收集濾液，干燥，得到鹽酸吉西他濱精制品。

步驟a)中的堿選自氨、甲醇鈉、叔丁醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種。由于堿在此的作用是用來調節溶液的pH，所以對堿的濃度沒有特別要求。

步驟b)中的反應溫度為20℃～30℃，反應時間為0.5～1.5小時。

步驟b)中活性炭的加入量為吉西他濱總重量的4.8%～5%。

步驟b)中的醇溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。

步驟c)中鹽酸溶液的pH為2～3。

步驟c)中色譜柱的流速為4.6mL～8mL/min，柱溫為20℃～30℃。

本發明的有益效果在于：通過酸堿反應，活性炭吸附以及制備色譜分離純化，大大提高了鹽酸吉西他濱的純度，優化了制劑的產品質量，保障了臨床用藥安全；本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合工業化生產。

具體實施方式

本發明可由下述實例得到進一步的闡述，但并不是限制本發明。

實施例1

a)??????將100g（0.33mol）鹽酸吉西他濱粗品溶于1000mL水中，慢慢加入飽和氨水，攪拌反應至pH為8.5，產生吉西他濱沉淀，通過抽濾，45℃真空干燥得到吉西他濱82g（0.31mol），收率94%；

b)??????將上步得到的82g吉西他濱溶于410mL純甲醇中，加入4.1g活性炭，于30℃攪拌0.5小時，過濾脫碳，收集濾液；

c)??????將上述濾液利用色譜柱進行分離純化得到鹽酸吉西他濱精制品，其中色譜柱使用的流動相為丙酮和pH為2～3的鹽酸水溶液，丙酮與鹽酸水溶液的體積比為30:70，固定相填料為硅膠，流速為4.6mL/min，柱溫：20℃。收集濾液，45℃真空干燥得到鹽酸吉西他濱精制品84g（0.28mol），HPLC純度為99.9%，收率90%。

實施例2