[發明專利]異喹啉酮衍生物,其制備方法及其醫藥用途

無效

• 申請號: 201210119363.8
• 申請日: 2012-04-23
• 公開（公告）號: CN102875466A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 向華;劉飛;王超;嚴明;肖紅;尤啟冬;張陸勇;廖清江
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;C07D401/12;A61K31/472;A61K31/4725;A61K31/496;A61K31/5377;A61P15/00;A61P19/10;A61P35/00;A61P35/04
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技術領域

本發明涉及藥物化學和有機化學領域，具體涉及一類異喹啉酮衍生物。這些化合物可以通過抑制雌激素受體α亞型(ERα)和血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR-2)雙靶點來治療多種與絕經后綜合癥相關的醫學適應癥，以及子宮纖維病變和動脈平滑肌細胞增生，特別是適用于治療ER-(+)型乳腺癌。同時，該類化合物對腫瘤轉移也具有明顯抑制作用。?

背景技術

“絕經后綜合癥”是指婦女正處于或已完成生理性變態即絕經時，因雌激素分泌量下降引起的多種病理情況。其主要表現在：骨質疏松、雌激素依賴性癌癥(乳腺癌、子宮內膜癌和卵巢癌)、心血管疾病以及老年癡呆等。?

針對絕經后雌激素水平的下降，過去采取的雌激素替代療法(estrogen?replacement?therapy，ERT)，之后發展了雌、孕激素聯合使用的性激素替代療法。如果長期使用仍可能增加乳腺癌和子宮內膜癌的發生率，這些不良反應限制了ERT和HRT在臨床上的長期應用。因此，人們力圖尋找一種對骨骼和心血管系統具有雌激素樣作用，而對子宮和乳腺表現出雌激素拮抗作用的藥物。?

乳腺癌是中老年婦女的另一個常見病，目前主要的化學療法是使用選擇性雌激素受體調節劑Selective?Estrogen?Receptor?Modulators，?(SERMs)，選擇性雌激素受體調節劑是為了尋求更安全有效的治療藥物，在激素替代療法(Hormone?Replacement?Therapy，HRT)基礎上于上世紀90年代研究發展起來的一個新的藥物領域。其中他莫昔芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫昔芬也有很大的缺點，它在子宮中表現出雌激素激動劑的性質，對子宮的癌細胞具有刺激作用。?

按照經典的ER作用機制，SERMs與ER結合并形成二聚體，在細胞核內與靶基因上雌激素反應元件(ERE)結合，并募集共激活因子或共抑制因子，進而啟動靶基因轉錄，在不同的組織中表現為ER激動劑或拮抗劑。但近年來的研究證實，除核受體經典作用模式外，SERMs還能與細胞膜上的ER或G蛋白偶聯雌激素受體(GPER/GPR30)結合，通過啟動絲裂源活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、酪氨酸激酶的信號傳導機制，或通過調節膜離子通道快速發揮生理效應。近期的實驗研究成果發現ERK2不僅具有信號轉導功能，還能直接參與ER對靶基因的轉錄調控。?

MAPKs主要包括三條經典亞途徑：ERK、p38和c-Jun。ERK通路是多種細胞生長因子(Growth?factors)如血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)、血小板源性生長因子受體(PDGFR)等酪氨酸激酶(RTKs)超家族成員下游的主要激酶鏈?

血管內皮細胞生長因子(VEGF)作為刺激因子與VEGFR結合能激活ERK通路，促進內皮細胞分裂增殖，誘導腫瘤血管生成。VEGFR抑制劑就是一類能通過抑制MAPK信號轉導通路來抑制腫瘤?血管生成和腫瘤細胞凋亡的藥物。?

近期有文獻報道Tamoxifen與VEGFR-2激酶抑制劑Brivanib聯合用藥比各自單獨使用治療ER-(+)乳腺癌的效果好，能降低子宮內膜增生副作用、減少耐藥性。?

具有ERα和VEGFR-2雙靶點作用的化合物，通過調控ERα轉錄活性和抑制腫瘤新生血管形成，能抗ER-(+)乳腺癌細胞增殖，避免子宮內膜增生副作用或抑制ER-(+)子宮內膜癌，還有可能治療絕經后綜合癥，對腫瘤轉移也具有明顯抑制作用。?

發明內容

本發明公開了一類通式I的化合物異喹啉酮衍生物及其藥學上可接受的鹽：?

通式I?

其中R₁、R₂各自獨立地表示H、OH、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆烷氧羰基；?